第一篇：新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略(講稿,2010)

新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略

發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點。發(fā)現(xiàn)和評價新藥，取得新藥研究和開發(fā)的最佳效果。

我國的創(chuàng)新藥物開發(fā)策略

建立與發(fā)展自主的新藥研究開發(fā)體系，積極研制具自主知識產權的新藥，走自主創(chuàng)新之路，從醫(yī)藥大國轉變?yōu)獒t(yī)藥強國。

一． 新藥開發(fā)現(xiàn)狀

隨著世界經(jīng)濟的發(fā)展，藥品銷售額在不斷增加。2010年將超過7000億美元。

但上市的新活性物質并未隨銷售額的增加而增加。如，60年代初期每年上市新藥約100個，1996年53個，1999年35個，2002年29個，2003年31個，2004年僅22個，2005年15個，是自1997年以來的最低點。近4年來每年上市的新藥平均亦不足30個。處于臨床試驗階段的新藥雖較多，但成功進入Ⅲ期臨床試驗階段的藥物的數(shù)目不多。

新藥上市的國家，首位為美國，其次為歐洲、俄羅斯、日本。

我國的醫(yī)藥產業(yè)經(jīng)過60年的努力，取得了令人矚 目的成就。

“九五”期間

實施的“新藥研究與產業(yè)化開發(fā)”重中之重項目，使我國新藥研究與開發(fā)能力得到了很大提高，基本形成了全國的新藥篩選、安全評價和臨床試驗研究體系，按照國際規(guī)范的要求進行新藥的研究。

“十五”期間

完善了新藥研究開發(fā)體系，建立了新藥開發(fā)的各個環(huán)節(jié)相應的技術平臺，如篩選平臺、臨床前藥效學和安全評價平臺、藥動學平臺、臨床試驗平臺、生物技術藥物規(guī)?；苽淦脚_、動物細胞表達產品大規(guī)模高效培養(yǎng)平臺等。

新型給藥系統(tǒng)的研究、納米技術生物藥品的給藥系統(tǒng)安全性的研究等取得了顯著的進展。

初步建立了我國藥品不良反應監(jiān)測體系。產生一批具有自主知識產權的創(chuàng)新藥物，化學藥和生物技術藥一類新藥有23個，占我國全部一類新藥的67%以上。

中藥傳承和開發(fā)研究取得了較好的進展，發(fā)展了高內涵、高通量中藥篩選技術，臨床前安全評價和臨床試驗平臺。為實現(xiàn)我國藥物由仿制向創(chuàng)仿結合、創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略轉變、醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展奠定了堅實的基礎。

“十一五”期間

是戰(zhàn)略機遇與矛盾并存的關鍵時期, 我國的醫(yī)藥學亦面臨最佳機遇。一是跨國醫(yī)藥企業(yè)進入中國市場，進口藥品份額增大，中國醫(yī)藥企業(yè)面臨更強大的競爭對手；另一是仿制的路越來越窄，為我國新藥由仿制向創(chuàng)制的戰(zhàn)略轉變帶來新的發(fā)展機遇。

重大新藥創(chuàng)制是我國一項大型科技計劃，將重點支持新藥研制和構建高水平技術平臺，如靶標發(fā)現(xiàn)技術、新藥分子設計技術、基因操作和蛋白質工程技術，中藥現(xiàn)代化技術平臺等，研制30～40個具有知識產權和市場競爭力的新藥，初步形成支撐我國藥業(yè)自主發(fā)展的新藥創(chuàng)制能力和技術體系，提高新藥創(chuàng)制整體水平，推動醫(yī)藥產業(yè)由仿制為主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結合的戰(zhàn)略性轉變，為人民提供更多安全有效、質量可靠的藥品，為人民健康作出歷史性貢獻。

“十二五”期間

國家對新藥研發(fā)的重視程度前所未有，加大新藥研發(fā)經(jīng)費的投入，正式啟動了重大新藥創(chuàng)制專項，完善以創(chuàng)新藥物為核心、能力建設為基礎的新藥研制平臺的建設，增強我國醫(yī)藥工業(yè)自主研發(fā)能力和持續(xù)創(chuàng)新能力，研制一批具自主知識產權和市場競爭力的新藥，實現(xiàn)我國新藥研制從仿制為 3 主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結合的戰(zhàn)略轉變，縮小與世界先進水平的差距。

預測，2011年中國將成為繼美、日之后的全球第三大藥品市場。二．新藥研究的特點

新藥研究

屬于高科技領域，體現(xiàn)一個國家基礎研究和前沿學科發(fā)展水平。它涉及化學、藥學、醫(yī)學、生物學、生物工程學、計算機等方方面面學科。新藥研究

是一項系統(tǒng)工程，包括新藥設計、藥理篩選、安全評價、臨床研究、工藝制備、質量控制、生產、銷售等系列步驟，具有難度高、周期長、成功率低、投資多、利潤高的特點。

難度高

具有新穎化學結構的一類新藥創(chuàng)制的難度很大，而且愈來愈大。這是因為：

首先，現(xiàn)在許多國家規(guī)定，上市的新藥必須比現(xiàn)時常用的同類藥物在療效上有明顯的優(yōu)點；

其次，隨著醫(yī)藥科學和技術的深入發(fā)展，新藥研究工作已不只是在整體和細胞水平上，而已進入分子生物學水平，需要闡明與新藥作用有關的復雜生化反應過程，要花費更多的時間和精力進行深入研究；

第三，現(xiàn)在世界各主要國家都先后實行全面的保 護新化學實體（NCE）的藥品專利制度，在專利保護期內無論采用什么技術路線或生產工藝進行仿制都屬侵權行為，這也限制了落后國家的藥品研發(fā)。

第四，新藥研究須按照實驗室試驗質量管理規(guī)范（GLP）、臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）、生產質量管理規(guī)范（GMP）的標準進行，以保證藥品的質量。

周期長

按傳統(tǒng)研發(fā)模式所需研發(fā)資金和周期分析，新藥先導化合物的發(fā)現(xiàn)，包括藥物靶點的研究、化合物合成、篩選、化學結構修飾等，約需花6年時間；再經(jīng)結構優(yōu)化，獲得更高活性的化合物，考察其毒性，成為安全有效的候選藥，約需花費2年左右的時間；經(jīng)臨床試驗，確證其安全有效，最后上市藥用，約需6年時間，這一全過程需15年左右、甚至更長的時間。

投資多

據(jù)統(tǒng)計1981年全世界對新藥研究與開發(fā)(R&D)投入為52億美元，至1996年已達到450億美元，1997年僅化學藥投入就達到 385億美元。

新藥研究開發(fā)的投入逐年增加，但每年上市的一類新藥（NCE）卻逐年減少，因此每個新藥的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 費用為52億美元，平均每個上市的NCE為1.0億美元，到1996 年R&D費用為450億美元，平均每個上市NCE為 11.25億 美元。

成功率低

在新藥研制的各個階段（篩選、藥理考察、毒理評價、藥品理化性質、來源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已經(jīng)進入臨床試驗階段的試驗性新藥（IND），隨著上市及臨床的擴大應用，不良反應進一步顯露，也將有1/3～1/2要被淘汰，成功率僅萬分之一，風險很大。

據(jù)美國幾家大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，發(fā)現(xiàn)新藥的幾率為百萬分之3至0.03： 發(fā)現(xiàn)候選化合物幾率為萬分之1到10萬分之1，其中進入Ⅰ期臨床試驗的幾率為20%，化合物由Ⅰ期臨床試驗進入Ⅱ期臨床試驗的幾率為33%，再由Ⅱ期臨床試驗進入Ⅲ期臨床試驗的幾率為50%。

利潤高 一個成功的一類新藥年銷售額可達10~40億美元，利潤可達銷售額的30%以上。我國規(guī)定，一類新藥的利潤可占銷售額的35%，仿制藥品的利潤也可能有銷售額的8%，因此新藥開發(fā)的回報率是相當高的。

根據(jù)美國全國工業(yè)聯(lián)合委員會的調查報告，導致新藥開發(fā)失敗的原因可分為二類：

一是由于新產品本身的缺陷未能滿足用戶需求，如使用的劑量過高，不良反應過大，對市場需求分析不夠充分，成本超過預計等；

另一是未能搞好市場營銷工作，如未能把握上市時機，競爭者的反擊，推銷政策運用不當?shù)取?/p>

總之，世界制藥業(yè)面臨著嚴重的生存和競爭壓力，包括不斷增長的研發(fā)和市場開拓的投入，藥物開發(fā)的空間越來越窄，新藥成功率降低，藥品審批要求更高更嚴、過程更長造成專利保護期縮短，以及來自仿制藥的競爭等，在新藥研究中如何規(guī)避風險，提高收益是需要優(yōu)先考慮的問題。

三．新藥的發(fā)現(xiàn)

新藥

指未曾在中國境內上市銷售的藥品，即國內或國外藥品生產企業(yè)第一次在中國銷售的藥品，包括不同藥品生產企業(yè)生產的相同品種。發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點和前提。

（一）發(fā)展化合物的活性篩選體系，擴大先導化合物的來源

1.發(fā)展化合物的活性篩選體系

加強篩選、追蹤可供開發(fā)的有效化合物是新藥研究與開發(fā)工作的重點。

首先需要建立和完善創(chuàng)新性的活性篩選體系和方 法，確定活性評價指標，開展篩選追蹤工作。

在尚無條件建立完全創(chuàng)新性的篩選體系以前，初期先引進部分現(xiàn)成的方法，開展新藥的前期基礎性篩選工作，借以發(fā)現(xiàn)可申請專利保護的新活性化合物，并提供進一步研發(fā)成為具有自主知識產權的一類新藥。

在尋找新藥先導化合物過程中，新藥篩選必須將體外活性篩選和體內功能檢驗相結合。對體外篩選有效的樣品適時地配合體內實驗予以驗證，對有開發(fā)前景的樣品，則作進一步的追蹤工作。無開發(fā)價值的樣品則盡早排除和終止研究，切忌硬上。

2.擴大先導化合物的來源

盡快尋找可供開發(fā)成一類新藥的有效化合物是當前我國藥學研究中面臨的迫切任務。擴大先導化合物的來源，發(fā)掘可進行結構修飾和改造的模型化合物，在此基礎上進行類型衍生化與系列設計。

（1）模型化合物的發(fā)掘

①

隨機篩選和意外發(fā)現(xiàn)獲得模型化合物 隨機篩選是獲得模型化合物的最大來源，現(xiàn)仍是一個可靠來源。隨機篩選的方法分為：

普篩

在特定的模型上針對性的篩選。該法目標明確，評價標準統(tǒng)一；

綜合篩選

對一種化合物用多種模型篩選，即一藥多篩，以減少漏篩的損失。三種實驗標本（小鼠行為活動、大鼠血壓呼吸、豚鼠回腸）初步預測72種藥理作用。

某化合物在設定的模型上無效，并不表示它不具有活性。有時某些具有特殊藥理作用的化合物與最初設計時的生物活性并不相同，只是在一藥多篩的研究過程中才意外發(fā)現(xiàn)的。

隨著篩選自動化技術和組合化學合成技術的發(fā)展，已建立了許多與疾病相關的整體水平的動物模型以及以酶、受體、受體后信使蛋白、基因為靶點的適合于高通量篩選的體外篩選模型與方法。其特點是直接作用于靶點，作用機理明確，可避免因體內代謝失效而漏篩的風險，且需藥量小。

意外發(fā)現(xiàn)新藥的例子也非少數(shù)。如青霉素，安定藥氯丙嗪，是從抗組胺藥吩噻嗪類藥物異丙嗪在臨床治療過敏性疾病時偶然觀察到具有消除幻覺的作用，進而發(fā)展成為安定藥。

②

從天然產物中獲得模型化合物 從天然產物中發(fā)現(xiàn)模型化合物進而研發(fā)創(chuàng)新藥物是行之有效的重要途徑。天然產物特有的化學結構復雜性和生物活性多樣性，奠定了從天然產物中研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功幾率。

從天然產物研發(fā)新藥的潛能非常巨大。我國中藥資源豐富，現(xiàn)有種類已達12，800多種，其中藥用植物11，100多種，藥用動物1580種，藥用礦物80多種，從中得到了很多藥理活性極強的物質，如嗎啡、喹寧、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黃素等，都已用于臨床。

我國50年來研制的新藥中，90%以上的新藥與天然產物有關。

1982 ~ 2002年期間，在全球上市1000余種小分子藥物中，55%系來自天然產物或其衍生物，其中6%直接為天然產物。世界暢銷的25種藥品中，12種為天然產物或其衍生物。

中藥及其方劑是開發(fā)新藥的寶庫，選擇確有療效的驗方和名優(yōu)中藥方劑為對象，以中醫(yī)藥理論為基礎，遵循中藥方劑的配伍規(guī)律和特點，與現(xiàn)代醫(yī)藥科學技術結合，研制中藥新藥，是開發(fā)創(chuàng)新藥物的捷徑。

A.傳統(tǒng)方劑中藥新藥

按固定的制劑工藝制備，確定質量標準，完善質量體系，經(jīng)臨床前和臨床 安全評價后用于臨床；

B.組分配伍中藥新藥

經(jīng)分離提取并篩選有效組分，進行組分配伍和優(yōu)化、安全性評價和機制研究，研制成中醫(yī)藥特色明顯、配伍合理、成分清楚、機理明確、安全可控的組分配伍中藥新藥；

C.新的單體的天然藥物或化學藥

這種開發(fā)中藥新藥方式的優(yōu)勢在于，藥效物質基礎明確，作用機理相對清楚，臨床適應癥較確切，安全有效質量可靠，有望較快進入國際主流醫(yī)藥市場。

微生物和海洋生物資源的合理開發(fā)也是獲得模型化合物和新藥的豐富來源。海洋中約有40萬種生物，這些生物由于特殊的生態(tài)環(huán)境，常常具有新穎的化學結構和生物活性，為新藥的研究提供了大量的先導化合物和候選物。研究的海洋生物品種主要為無脊椎動物和微生物，活性天然產物的結構類型多為萜類、甾體、多糖、多肽類、生物堿等，已發(fā)現(xiàn)2000多種具有抗腫瘤、抗病毒、強心、降脂、抗炎、抗高血壓和免疫調節(jié)功能等生物活性物質。

已有700種中成藥組方中含有海洋生物。如從褐藻中分離并經(jīng)化學修飾的硫酸多糖911可阻斷病毒在宿主細胞上的吸附，干擾逆轉錄酶的活性，提高免疫 功能，而發(fā)揮抗艾滋病作用。從三亞海綿中分離到3個新的二倍半萜，其中一個具有抗白血病細胞株P138活性，IC50 5μg/mL。

開發(fā)利用海洋生物資源，加強海洋生物活性物質的研究，發(fā)現(xiàn)新的先導化合物和候選物，是新藥研發(fā)的重要途徑。

③

由內源性活性物質發(fā)現(xiàn)模型化合物

生命過程是通過內源性生物大分子，如酶、核酸、受體、蛋白質等，與外源性生物活性物質，如激素、神經(jīng)遞質、藥物、毒物等的相互作用和調控的過程，以內源性活性物質為作用靶點的新藥研究取得了重要的進展。如：

花生四烯酸及其代謝產物、肽類、興奮性氨基酸等為起點，設計合成相應的受體拮抗劑和激動劑；

離子通道阻斷劑和激活劑； 酶抑制劑和活化劑；

受體特性、結構和生物學功能的研究和闡明，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了堅實的理論基礎和可靠的物質基礎。

受體學說表明，受體被配體占據(jù)而形成絡合物，是信息傳遞、轉導和產生生物效應的依據(jù)，從受體理論和配體的分子結構出發(fā)，探索配體與受體相互作用的基團間匹配的規(guī)律，尋找特異性受體拮抗劑和激動 劑成為當前新藥研究的熱點。

迄今已作為藥物治療的靶點約有500個，其中受體，尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)占絕大多數(shù)，約占目前已知藥物靶點的三分之一。

借助受體與配體專一性結合的受體機制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織的“導航藥物”。

如，抗癌靶向藥物的設計與制備，以受體的配體為藥物載體，制備藥物載體共軛物，借助于受體與配體專一性識別和結合的受體機制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織，使藥物或毒素在靶區(qū)濃集，大大增強藥物的作用，又減輕藥物對非靶區(qū)的損傷，將該靶向給藥系統(tǒng)譽為“藥物導彈”。如正定霉素與含半乳糖殘基的人血清白蛋白連接成共軛物，選擇性地導向肝細胞，藥物在肝細胞內釋放，以治療肝癌。

基于配體藥效基團模型的有機小分子三維結構數(shù)據(jù)庫搜索技術和基于受體結構的分子對接技術的計算 機模擬篩選方法，配合體外受體結合試驗，能大大提高發(fā)現(xiàn)靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生長因子受體（EGFR）作為腫瘤治療的特異性分子靶點，已研發(fā)成功靶向受體胞外配體結合區(qū)，從而阻止配體結合的單克隆抗體（IMC-C225）。

放射受體結合分析法已被世界上很多制藥公司和 實驗室用于常規(guī)藥物篩選，成功開發(fā)了不少有效藥。如，多巴胺受體篩選抗精神分裂癥藥物

白三烯D4受體篩選抗哮喘藥 組胺H2受體篩選抗?jié)兯?γ-氨基丁酸受體篩選抗癲癇藥 阿片受體篩選鎮(zhèn)痛藥 安定受體篩選抗焦慮藥，α腎上腺素能受體篩選抗抑郁藥、β-腎上腺素能受體篩選抗高血壓藥等等。

如利用胃壁細胞膜上的組胺H2受體，開發(fā)出第一個H2受體拮抗劑丁咪胺，經(jīng)結構優(yōu)化，得到抗?jié)?作用更強的雷尼替丁和法莫替??；

治療偏頭痛藥物5-羥色胺受體激動劑舒馬曲坦；抗哮喘藥LTD4受體拮抗劑扎魯斯特等。受體藥物的研究，促進了對受體自身結構和功能的研究，隨之發(fā)展的正電子發(fā)射斷層顯象技術（PET）是研究受體的有力工具。通過與受體結合的示蹤劑可測定受體數(shù)、親和力以及藥物的作用等，利用PET已證明安定藥螺哌隆可阻斷腦內多巴胺D2受體，觀察到腦內多種受體，如D2受體、阿片受體的狀態(tài)和分布?？梢灶A見，PET的應用將有助于解釋疾病的發(fā)病機理和藥物作用。④ 從藥物代謝過程中發(fā)現(xiàn)模型化合物

機體內新陳代謝的多種化學反應幾乎是在酶的催化下完成的，每一種酶都有其特異性抑制劑和活化劑。機體的新陳代謝過程正是在這些正負調控因素的作用下達到穩(wěn)定。因此，酶的特異性抑制劑的研究也是尋找新藥的重要途徑。

藥物進入體內后，一些藥物是其原形發(fā)揮藥理作用，另一些藥物在體內代謝過程中，因代謝轉化而失活，或被激活，其代謝物的藥效高于原形藥物。因此，活性代謝物作為模型化合物是尋找更具安全有效的新藥的快捷途徑。如百浪多息代謝后生成活性化合物磺胺，以其為模型化合物，經(jīng)結構修飾獲得了一系列的抗菌藥。鎮(zhèn)痛藥非那西丁因其腎毒性從市場撤出，但其代謝物乙酰氨基酚具有與非那西丁同等的鎮(zhèn)痛作用而腎毒性較非那西丁低，經(jīng)進一步結構修飾得到了Tylenol。

加強藥物代謝特性和代謝物的研究，對創(chuàng)制新藥，如指導藥物設計和結構修飾，具有重要的意義。此外，在新藥研發(fā)早期介入候選物的藥物代謝和藥物動力學研究，可避免在進入開發(fā)階段后因其不良的藥代特征（如 吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的風險。⑤

通過現(xiàn)有藥物的藥理作用及其機理發(fā)現(xiàn)模型化合物

對現(xiàn)有藥物的不同結構類型與藥理作用進行總結，發(fā)現(xiàn)產生藥理活性的結構骨架和基團，從而發(fā)現(xiàn)模型化合物，這是發(fā)現(xiàn)新藥有效而重要的途徑。

依據(jù)藥物作用機理，即依據(jù)藥物的作用靶點和途徑尋找模型化合物，代替單憑偶然機會篩選的方法，可減少盲目性，提高命中率，對新藥開發(fā)具有重要的指導意義。如免疫性炎癥時，花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧酶和脂氧酶活化產生前列腺素、白三烯等炎癥介質，導致炎癥的發(fā)生和發(fā)展。以COX和5-LO為靶點設計和研發(fā)的COX、5-LO抑制劑和COX/5-LO雙酶抑制劑已作為新型抗炎藥用于臨床。

（2）模型化合物的衍生化與系列設計是研發(fā)新藥重要的方法

① 模型化合物的衍生化

計算機輔助藥物設計用于藥物研發(fā)過程，包括新靶標的發(fā)現(xiàn)與確證、先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化等取得了重要的進展。

以某種或多種可以進行結構修飾和改造的模型化合物為對象，從受體和酶的藥理作用模式、構效關系（SAR）及定量構效關系（QSAR）規(guī)律、分子特征分析與三維立體結構選擇等方面進行顯效的基本結構與三維立體結構構型和構象的設計，采用計算機模擬，擬定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后進行合成，并考察其相關的生物活性。再進一步運用統(tǒng)計數(shù)學計算方法進行結構類型分類，確定顯效結構及新的模型化合物，進而獲得具有預期藥理作用的先導化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物電子等排原理。

b.統(tǒng)計圖象識別或統(tǒng)計模式識別（Patten recognition）。

c.三維空間設計

是以受體或酶的結構為模型而發(fā)展起來的一種類型衍生化方法。也可推測未知結構的受體和酶。

對于已知結構的受體和酶的設計過程：

（a）根據(jù)受體和酶的結構模式，探討其對藥物分子三維結構要求，獲得藥物分子的最低能量的構象。（b）進行構象分析, 經(jīng)優(yōu)化獲得適宜的構象。（c）推測與受體和酶結合的藥物分子的活性構象。（d）根據(jù)活性構象，設計和合成新化合物。（e）進行生物活性檢測，以驗證所推測的活性構 象的精確性和可行性。

對于未知結構的受體和酶的設計過程是采用活性類似物的活性結構類比法策略：

(a)選擇具有相似生化或生物效應的系列化合物，利用X-射線單晶衍射測定結構。

(b)初步確定藥效基團（顯效骨架）及活性構象。(c)由此設想受體和酶的作用模式及活性構象，設計新化合物，經(jīng)合成后進行生物活性檢測，驗證活性構象與受體和酶模式的合理性。

②

系列設計

在確定具顯著活性的化學結構類型后，即可進行最佳化合物的系列設計。

（a）選擇合成對象

以活性顯著的結構類型為基礎，結合藥理作用，分子特征分析，SAR及QSAR結果，取代基聚類分析與三維立體結構研究，擬定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）確定生物活性檢測方法及評價指標，并進行檢測。

（d）通過統(tǒng)計數(shù)學方法（聚類分析與因子分析）選擇定量構效關系（QSAR）的參數(shù)。

（e）獲得QSAR方程。

（f）活性預計及新合成對象的確定

選擇預計 活性較強的化合物進行第二或第三輪的合成與試驗。

有研究利用21個DHDMBF類的環(huán)氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）雙重抑制劑，進行定量構效關系分析，建立了預測性較強的QSAR模型，據(jù)此模型設計合成了一批COX-2/5-LO雙重抑制劑，藥效結果確證，這些化合物為開發(fā)安全有效的非甾體抗炎藥提供了實驗依據(jù)。

（3）通過對已知藥物的結構改造可以獲得藥理活性更強或具有新的藥理活性的新藥。如，對嗎啡結構改造得到鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強的芬太尼和雙氫埃托菲；

嗎啡結構修飾物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分別作為鎮(zhèn)咳藥和安定藥在臨床使用，增加了嗎啡的藥理功效。

選擇性作用于?-1受體的抗心律失常藥心得寧，即是通過對?-1和 ?-2受體拮抗作用缺少選擇性的心得安的優(yōu)化獲得的。

分離光學異構體的活性異構體可能將獲得較原藥劑量小而毒性低的新藥，已成為研究熱點。

（二）新藥研發(fā)中的分子靶向策略的思考

尋找與疾病的相關性的分子靶點是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎，新藥創(chuàng)制的前提和保障。

一個新的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)預示，可發(fā)現(xiàn)作用機理和化學結構全新的藥物，進一步揭示疾病的發(fā)病機理及解決疑難病癥的診治方法。

分子靶點的發(fā)現(xiàn)和確認，仍然是十分困難的工作，常常需要數(shù)十年才能完成，也與科技發(fā)展密不可分。

基因組學、蛋白質組學、藥物基因組學、藥物蛋白質組學、結構生物學、生物信息學的發(fā)展，打破了以往經(jīng)驗式的藥物設計和化學修飾模式，出現(xiàn)了藥物靶向策略，即以某一被認為與某種疾病相關的生物分子為靶點進行篩選的方法，從而得到選擇性高、特異性強、不良反應小的藥物。

疾病特異性蛋白的發(fā)現(xiàn)，為藥物設計提供了豐富的靶點。通過對藥物作用前后蛋白質譜差異進行比較，從中發(fā)現(xiàn)有效的藥物作用靶點或相關疾病的分子標志物。據(jù)粗略估計，大約有5000~10000個藥物潛在靶點，但在過去的100多年中發(fā)現(xiàn)的靶點僅有500~1000個。研究發(fā)現(xiàn)，90%的藥物潛在靶點為蛋白質。

首先從基因組中拉網(wǎng)式搜尋，發(fā)現(xiàn)靶基因，確定 靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三維結構，通過組合化學和高通量篩選，確定靶蛋白功能活性及藥物作用的可能結構，再通過拉網(wǎng)式搜尋化合物庫，將會批量發(fā)現(xiàn)蛋白質藥物和小分子藥物的靶點和先導化合物，經(jīng)進一步結構優(yōu)化獲得理想的候選藥物。

新的藥物靶點可能來源：

(1)新基因靶點

利用計算機從表達序列標志數(shù)據(jù)庫（EST）和基因序列數(shù)據(jù)庫中尋找新的藥物靶點，并用經(jīng)典的克隆方法確認。

(2)轉錄水平的靶點

采用RNA干擾技術、基因芯片技術篩選鑒別，如，核酶、反義寡核苷酸、小干擾RNA（SiRNA）等反映mRNA表達水平的基因靶點。

微小RNA(miRNA)參與了腫瘤、心衰、感染等重大疾病的發(fā)生發(fā)展過程，可能miRNA是潛在的防治心律失常和心源性猝死的新靶點。

(3)蛋白分子靶點

利用發(fā)光輔助激光滅活技術、雙向凝膠電泳和蛋白質微陣列技術，可發(fā)現(xiàn)包括抗體和胞內抗體、寡聚核苷酸適配子、多肽以及蛋白質在內的分子靶點。

分子靶向策略采用的技術

常用親和層析，并與蛋白質譜相偶聯(lián)的方法，分離純化細胞中與藥物分子 結合的單一或多個蛋白質靶點；

或 運用計算機輔助的定向藥物設計，以組合化學合成為基礎的高通量篩選、高內涵篩選。如，將生物靶分子的三維結構輸入計算機，運用計算機程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,與現(xiàn)有化合物分子進行配對，尋找先導化合物，再經(jīng)結構優(yōu)化獲得理想藥物。

有學者運用PASS程序，將小分子藥物與計算機庫中生物大分子結構進行擬合，預測了780種已知生物活性的藥物的藥理學、作用機理、毒理學，發(fā)現(xiàn)其預測精確率達85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新藥，如以TNFα為靶點，開發(fā)出第一個獲準的全人源化單克隆抗體阿達木單抗（Adalimumab），與TNFα特異性結合，阻斷與TNFα受體p55和p75結合，用于治療自身免疫性疾病，如 類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、斑塊性銀屑病、強直性脊柱炎、克羅恩病、多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎等六種疾病。

另有，治療類風濕性關節(jié)炎的COX-2選擇性抑制劑塞來昔布，治療結腸癌的抗VEGF抗體Avastin，治療慢性粒細胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑Gleevec等。經(jīng)過近二十年對高選擇性靶點配體的集中研發(fā)發(fā)現(xiàn)，候選新藥經(jīng)臨床試驗后成功上市的比例并不高。

分析原因

單分子靶向策略，只針對某一生物分子在病理過程中的作用，忽略了機體在病理狀態(tài)下涉及多個分子表達和功能的異常，此由單一靶點獲得的新藥療效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治療慢性粒細胞白血病時產生的耐藥性。分子靶向策略還忽略了靶點自身的生理功能對機體的影響，而導致不良反應，如，高選擇性COX-2抑制劑羅非昔布，因對COX-2活性過度的抑制作用誘發(fā)致死性心臟毒性而從市場撤回。

針對單分子靶點的藥物在治療疾病時通常很難達到預期效果，或者毒性很大，難以治愈多基因疾病，如腫瘤，以及影響多個組織或細胞的疾病，如糖尿病等。這一現(xiàn)象對現(xiàn)有的藥物研發(fā)思路形成了極大的挑戰(zhàn)。

近年來系統(tǒng)生物學的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了一種全新的思路——多靶點藥物治療。多角度攻擊疾病系統(tǒng)，多靶點藥物治療可以同時調節(jié)疾病網(wǎng)絡系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，克服許多單靶點藥物的局限性。因此，在新藥研發(fā)中考慮多分子靶向策略似較單分子靶向策略更加合理，也符合中醫(yī)藥學理論的觀點，強調疾病的整體性和多藥協(xié)同作用。

多分子靶向策略不僅考慮某一分子功能，而且考慮和鄰近分子間的相互作用，發(fā)現(xiàn)同時作用于多個靶點的藥物，對各靶點的作用產生協(xié)同效應，使總效應大于各單一效應之和，從而達到最佳的治療效果，使藥物在較低劑量下獲得安全有效的治療，在很多重大疾病的治療中已開始應用。

如用于腫瘤治療的多靶點藥物的研究。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內外因素相互作用的復雜過程，且多數(shù)腫瘤有4至7個獨立的突變位點，因此需要多靶點治療來確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表達數(shù)據(jù)分析顯示COX-

2、基質金屬蛋白酶MMP1、MMP2和外調蛋白（epiregulin）是腫瘤細胞肺轉移所必需的，對這四個基因的聯(lián)合抑制可以終止小鼠模型中的腫瘤細胞轉移進程，基于以上四個基因的藥物篩選將有助于抑制腫瘤的轉移，更好的控制病情。

中藥在多靶點藥物治療應用中將具有更大的潛力。如姜黃素，是典型的多靶點治療藥物，具神經(jīng)、心血管系統(tǒng)保護作用、降血糖作用和抗腫瘤作用等，將通過深入的研究，以期找到該藥多靶點治療的藥理學基礎以及可能涉及的基因產物。

（三）影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素

藥物從有效（有藥理活性）到有用（有臨床應用價值，能批準投產上市），療效、毒性、藥物理化性質、來源、成本等任何一方面的問題，都將成為新藥開發(fā)中的障礙。

1.篩選模型

追蹤新藥的“眼睛”

建立篩選模型和技術是創(chuàng)新藥物研發(fā)階段的重要環(huán)節(jié)，無論新藥是來源于天然產物或是合成化合物，第一步是發(fā)現(xiàn)它們的藥理活性。首要的工作是依據(jù)人體疾病發(fā)病病因、發(fā)病機理，藥物作用機理、酶和受體的結構，設計并建立模擬人的生理病理過程的有效的靈敏的篩選模型和方法。

目前，已發(fā)展了從整體、離體、細胞、分子及至基因水平的10多個系統(tǒng)的功能或疾患靶標400多種，如神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌、炎癥、血液和造血系統(tǒng)、腫瘤、心腎系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、免疫調節(jié)、泌尿系統(tǒng)等，進行針對性地篩選和綜合篩選，充分發(fā)現(xiàn)藥物的生物活性，以減少丟失或漏篩有效藥物的損失。

由離體器官組成的多種藥效學模型，因其藥物直接作用于靶部位，反映藥物的作用機理，避免因體內代謝而失效的風險，且用藥量少，靈敏快速，而被廣 泛用于藥物篩選，特別適用于大量樣品的初篩及構效關系的研究。

在用離體器官和培養(yǎng)細胞篩選以酶和受體為靶點的藥物時，常以引起最大效應的1/2所需濃度，即半數(shù)有效濃度（EC50）來評價藥物活性，EC50值越小，則示作用越強。但離體模型不全都能反映體內的藥理作用，兩者之間常有較大的差別，有時體外篩選雖然有效，但整體內卻無效。

在試驗新藥藥效時，不可單憑體外試驗結果下肯定或否定的結論，而必須通過兩種以上模型、其中一種必為整體的正常動物或病理動物模型來驗證和評價。

目前，人類許多疾病，如抑郁癥等，還無相應的動物模型，有些動物模型與人的病理實質仍有較大的差別。在人體有效的藥物，在動物模型上卻得到陰性的結果，由此造成好藥漏篩的損失是難以估算的。

建立一種好的動物模型對尋找新藥是十分重要而有價值的。盡量選擇與人體反應比較接近的動物模型，盡量根據(jù)人體發(fā)病機制建立動物模型。

所謂有效的動物模型，不僅在比較生理學方面與人體接近，而且在比較藥理學方面也應與人體近似。不僅考慮藥物代謝與人近似程度，而且應考慮動物與 人對藥物敏感性的吻合程度，力求使動物模型接近人體的實際狀態(tài)。

2.動物

臨床前藥物藥效是用動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、貓、犬等進行評價的，這就要求所用的動物必須是健康的，以避免因不健康動物產生的異常反應，影響對實驗結果的分析與判斷。

不同種屬動物有不同的生理特點，對藥物反應有較大的差異，如嗎啡對狗和猴引起抑制，對貓引起興奮。同種動物不同品系之間，甚至同一品種不同飼養(yǎng)條件下亦存在差異，從而造成藥物作用強度，甚或是有效與無效的質反應的差異。在分析實驗結果時，應考慮這些因素對藥物反應的影響。

還應選擇最適于觀察某種藥理活性的動物作藥效學試驗，如鴿子用于研究藥物的嘔吐反應，豚鼠用于抗過敏藥物的研究。

也有利用自發(fā)性疾病模型動物，如高血壓鼠、糖尿鼠等來評價藥效。

動物的性別、年齡等也是選擇動物時需考慮的因素。

新藥臨床前藥理學和毒理學結果大多數(shù)是在動物體上獲得的，它為人體試驗提供了基本的藥效和毒性 反應，這基于人和動物對藥物的反應有較多的種屬相似性，新藥在動物體上反映的藥效，一般也能在人體有所表現(xiàn)。同樣，臨床上發(fā)現(xiàn)的藥效，在動物模型上也可能得到反應。

但人與動物之間對藥物反應存在明顯的種屬差異。如，分析不同藥理作用的六種藥（抗菌素、合成抗菌素、鎮(zhèn)靜藥、中樞抑制藥、抗氧化劑及皮質激素）在狗和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)其真陽性率并不高。500例病人觀測到的53種藥物反應癥狀，其中大鼠預測18種，占34%，狗預測55%，狗和大鼠同時預測的反應癥狀也僅占57%，出現(xiàn)更多的是假陽性和假陰性結果。

從上述實驗資料表明，人和動物對藥物的反應存在明顯的種屬差異。在評價臨床前藥效時須在多種動物體上進行，出現(xiàn)的陽性結果幾率越高，對人體有效的可能性也越大。

在臨床試驗前，需對臨床前毒性資料作充分分析，預測在人體可能發(fā)生的效果和風險，制定合理的人體試驗方案，保證在安全有效的前提下進入臨床試驗。但是，人們即使對藥物進行了詳盡的研究，也不可能由動物實驗全面準確預測人體對藥物的反應性。當用于人體試驗時總不可避免地要冒一定的風險，這種風 險不僅來自潛在的毒性，而且也來自潛在的藥效的缺失。

在臨床試用時，不可只局限于觀察動物實驗中出現(xiàn)過的毒性反應，因為有的毒性反應，如頭痛、乏力，精神神經(jīng)癥狀等難以在動物身上反映。必須全面嚴密觀測、發(fā)現(xiàn)尚未預料到的毒性反應，選擇多種動物同時作毒性試驗，或者可能條件下選擇與人體最近似的敏感動物進行試驗，以獲取更多更可靠的信息供臨床參考。

在新藥臨床研究中，由動物實驗結果外推至人體，是一項既復雜而又困難的工作，必須慎之又慎。

3.劑量

在動物試驗中，劑量的選擇是很重要的。劑量太小，不能準確反映藥物功效，劑量太大，即使有效，但因臨床達不到劑量的限度，缺少實用價值，甚至導致嚴重的毒性和不良反應。

在進行量效關系研究時，常以引起最大反應的一半所需藥物劑量（體內）或濃度（體外）稱為半數(shù)有效劑量ED50或半數(shù)有效濃度EC50表示，ED50或EC50越小，則作用越強。在評價新藥時除藥效外，還有另一種重要指標，即毒性，以導致動物死亡一半所需藥物的劑量，LD50，此值越小，毒性越大。新藥的安全 有效性常用“治療指數(shù)”加以評價，即LD50/ED50之比值，比值越大，則安全性越高。

由于動物和人對藥物敏感性不同，產生相同藥物作用所需劑量有較大差別。動物與人之間劑量換算的方法主要有三種：體重法，以體重作為校正因子比較種屬間的劑量差別，該法準確性較差；體表面積法，因藥物在體內的濃度與代謝速率與體表面積相關，由體表面積法推算出的人的劑量較體重法合理且精確可靠。藥代動力學法，血藥濃度與藥效、毒性之間存在顯著的相關性，比較不同種屬動物藥動學參數(shù)，研究藥動學與藥效學相互關系，對設計早期臨床試驗及評價從動物到人、從人到動物的種屬差異性具有重要的預測價值。

用不同種屬動物藥物吸收、分布、代謝和排泄過程，預測人體的毒性反應的方法，可根據(jù)兩種藥動學模型，一為在給予一定藥物劑量下，以血藥濃度或曲線下面積（AUC）為基礎的房室模型，另一為以對動物和人體中藥物吸收、分布、代謝、排泄全過程進行綜合分析的生理基礎的藥動學模型。前者用動物AUC與人體AUC比值預測人體毒性比房室模型精確，但較復雜。

外推法預測的劑量原則上應盡量小些，必須充分 估計到人與動物對藥物反應的差異，以安全為原則。

4．統(tǒng)計學處理

在實驗結束后應對所得到的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，使對新藥的評價有客觀的可信的結論。

設計實驗時，必須符合隨機、對照、重復三大原則，預先選定統(tǒng)計學方法和計算機處理程序。

（1）對照

良好的實驗設計必須有嚴格的對照，這在新藥評價中尤為重要。對照組與實驗組或治療組的區(qū)別乃在于，除不給試藥外，其余條件均相同。對照組應包括模型或手術對照組、溶劑或賦形劑對照組和陽性藥對照組，避免制備藥物時所用溶劑可能產生的某種作用影響對藥物療效的判斷。

在評價新藥有效性時，以藥典上記載的或臨床上公認有效的藥物作為陽性藥進行對照比較，其目的，一是與已知藥物比較作用強度，另一是考查所用試驗方法的靈敏度及可靠性，可以根據(jù)已知藥物的反應排除假陰性和假陽性的錯誤結論。

在臨床試驗中還需設置由無藥理活性的物質，如乳糖、淀粉等組成的安慰劑對照組，旨在區(qū)分藥物本身的藥理作用和人的精神因素的作用，排除非藥物引起的治療效應和不良反應（稱為安慰劑效應）。

臨床試驗與動物試驗不同，后者采用同一動物，31 造型單一，無其它疾病干擾，更無主觀心理障礙影響，而人則因社會、環(huán)境、情緒等諸多因素，影響藥物的療效。臨床用藥發(fā)現(xiàn)，安慰劑對某些病人有較強的心理和精神上的作用和治療效應，造成藥物臨床試驗中的假陽性，一般可有30% ~ 40%的療效，平均療效為35.2%±2.2%，鎮(zhèn)痛藥的安慰劑效應高達60%。

因此在對新藥的臨床試驗中要求設安慰劑對照組，以利于對新藥的科學評價，但前提是不損害病人，通常只用于輕癥病人，對重癥病人應以已知有效藥物為對照。

（2）隨機

動物或臨床試驗對象，在對照組或治療組的分配必須符合統(tǒng)計學要求，嚴格遵守隨機分配原則，力求組間可控條件均衡一致，減小分配誤差，使產生的可變因素具有可比性。

（3）盲法

為保證新藥試驗結果的可靠性、真實性和科學性，在實驗設計中采用單盲和雙盲技術。單盲試驗中僅試驗者盲，不知接受的是實驗藥還是對照藥，而雙盲法中對研究者和試驗者雙方均盲，直至試驗結束時才作統(tǒng)計學處理，不致因病人或/和醫(yī)生主觀偏因造成的假陽性或假陰性的錯誤分析。

隨機、對照、雙盲試驗是目前臨床試驗中廣泛應用的方法，可以避免包括主觀偏因在內的非藥物因素

對藥物療效的影響，但偏因是多方面的，除主觀偏因外，還有如條件誤差等客觀偏因，必須對臨床結果加以綜合分析，方能得出公正的結論。

（4）重復性 實驗條件，如動物品系、實驗模型和方法、觀察指標、藥物劑量、劑型、使用的試劑、儀器甚至是實驗人員操作技術熟練程度等以及判斷標準，應確保穩(wěn)定、規(guī)范，控制一致，多次實驗能獲得近似的結果。如數(shù)據(jù)不能重復，則其實驗結果將無應用價值。若因人為的因素造成新藥的漏篩，將是極大的損失。

（四）新藥研究與臨床試驗中的醫(yī)學倫理學問題 對于從事新藥研究，特別是臨床研究的科學工作者，因試驗對象是人，正常人或病人，在任何情況下，從維護他們的權益出發(fā)，要使受試者在只冒最小風險下獲得最大的預期效益，保證受試者的絕對安全。

擬上臨床試驗的新藥必須備有充分的藥效學及毒理學資料，證明其安全性和有效性，經(jīng)國家藥政管理部門審批后方能進行臨床試驗。臨床試驗前應有周密的人體實驗計劃，對試驗目的、解決的問題、病例選擇、給藥劑量、評價指標、中止試驗的處理、對照組的設置、受試者的權利有明確的規(guī)定，對方案的可行性論證后始作人體試驗。受試者必須在接受醫(yī)生有關

說明而欣然同意后方能在其體內進行試驗，醫(yī)生的說明應包括試驗目的、方法、價值、可能出現(xiàn)的不良反應、不適，甚至意外事故發(fā)生的可能性。受試者有隨時退出試驗的自由。醫(yī)生在對待受試者問題上，應一切以安全有效為原則。

對于臨床前藥效學及毒理學中的動物試驗也須有科學合理的實驗設計，盡量做到以最少的動物獲取最多的信息，避免動物不必要的犧牲。

四.我國應采取的新藥研發(fā)策略

通常一個新藥上市要經(jīng)過先導物篩選，臨床前藥理學研究和安全性評價，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，以及上市后的監(jiān)測等多個階段。新藥研發(fā)是高投入、高風險的產業(yè)。單獨依靠某個醫(yī)藥研究機構或制藥企業(yè)很難高效率完成新藥研發(fā)工作。

新藥研發(fā)機構，藥品生產企業(yè)和藥品流通企業(yè)應該發(fā)揮各自優(yōu)勢，優(yōu)勢互補，逐步建立以企業(yè)為主體、科研院所為支撐、市場為導向、產品為核心、產學研相結合的醫(yī)藥創(chuàng)新體系。

（一）加強社會資源合理配置，提高新藥研發(fā)效率，參與新藥研發(fā)的各部門應各司其職，各盡所能。

以政府為主導的管理監(jiān)控體系，做好宏觀調控，34 發(fā)揮第一推動力和市場調節(jié)作用。加大對科研院所基礎研究的創(chuàng)新投入，支持企業(yè)的創(chuàng)新項目和活動，制定產業(yè)創(chuàng)新思路，采取金融手段推動技術創(chuàng)新，承擔必要的風險投資, 解決新藥研發(fā)資金的不足。

藥品生產企業(yè)是自主創(chuàng)新的主體，企業(yè)的自主創(chuàng)新能力是企業(yè)生存和發(fā)展的關鍵，也是企業(yè)應盡的責任。必須加大對研發(fā)的投入，加大創(chuàng)新力度。在其規(guī)模和能力還難以承擔新藥研發(fā)的高風險、還不能成為醫(yī)藥技術創(chuàng)新主體的情況下，應走聯(lián)合協(xié)作、合同研究、共同發(fā)展的道路。采取“快速跟蹤”的新藥開發(fā)模式，如利用靶點明確、已進入臨床或上市的新藥，進行結構改造，再通過藥理學評價，獲得更為安全有效的新藥。充分利用科研機構人才和設施以及相關的學術信息網(wǎng)絡，積極調整新藥研發(fā)管理模式，逐步從以生產成本質量等為中心轉為以技術創(chuàng)新為中心，采取多種形式的技術合作、項目合作和技術引進，擴展企業(yè)的規(guī)模和能力。

新藥研究機構，如國家科研機構和研究型大學為主的藥物研發(fā)創(chuàng)新體系，以與企業(yè)合作的研究方式將研究成果付諸實施，負責并完成臨床前和臨床研究的專業(yè)化運作，實現(xiàn)具有良好成本效益的快速產品開發(fā)。

各個創(chuàng)新體系主體間形成功能互補、人才交流、信息與基礎設施共享、合作研究的良好關系。

新藥研發(fā)過程中，引入具中介性質的合同研究機制是十分必要的。建立合同單位（CRO），規(guī)范化配置新藥研發(fā)的社會資源，服務于并支持創(chuàng)新系統(tǒng)。

CRO的形式是與科技專業(yè)化、多樣性的發(fā)展方向相適應而產生的，在80年代早期即已出現(xiàn)，它由某一方面的專家、醫(yī)生、技術人員、管理專家發(fā)起建立的一種組織。

CRO的職責是進行新藥研發(fā)全過程的組織實施，負責新藥研發(fā)項目的立項調研工作，并以合同研究方式將新藥研發(fā)的技術性工作給予有優(yōu)勢的與CRO訂立合同的研究機構，形成優(yōu)勢互補，分工協(xié)作的運作模式。這種以中介機構運作的方式能適應和滿足新藥研發(fā)GLP / GMP / GCP 的要求，使新藥研發(fā)時間縮短30%，而研發(fā)經(jīng)費減少32% 左右，提高新藥研發(fā)效率，發(fā)揮社會資源合理調配的作用。這種合同單位組織在國外已進入研究與開發(fā)的所有領域，在國內隨著需求的日益增加，也勢必成為醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中一支不可低估的力量。

（二）加強立項選題的調研工作

任一新藥的研發(fā)須從立項選題開始進行綜合分析，降低開發(fā)的風險。遵循以市場需求為導向，確定新藥品種研發(fā)的策略。對市場消費量大的藥品種類，要分析其影響消費量的原因，考慮發(fā)病率與治療周期、復發(fā)率與治療效果，疾病危害程度與藥物預后。對發(fā)病率高、復發(fā)率高、但對健康危害程度相對較小的疾病，而現(xiàn)有藥物療效又較好，即使治療這些疾病的藥物市場需求量大，但也不一定作為優(yōu)先開發(fā)的依據(jù)。反之，對那些發(fā)病率高、復發(fā)率高、對健康危害較大的疾病所需的有效治療藥物應優(yōu)先發(fā)展。

（三）以藥物經(jīng)濟學理論為指導，對新藥研發(fā)進行成本-效果分析

藥物經(jīng)濟學（pharmacoeconomics）是藥物學與經(jīng)濟學相結合的一門邊緣學科。它從經(jīng)濟學的角度出發(fā)，研究藥物的開發(fā)和使用，以便使有限的新藥研發(fā)資源發(fā)揮最大的效益。

藥物經(jīng)濟學的核心內容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）特點是，“成本”用貨幣單位，而“效果”用臨床醫(yī)學或生物學單位。計算方法是以成本與效果的比值來表示每獲得一份效果所需的凈成本，此比值越小越好。在治療某一類疾病的多種新藥研究方案中，當其最終效果可能相

同或相近時，在新藥研發(fā)的早期階段，應選擇一種成本效果比值最小的新藥研究方案，從而以最經(jīng)濟的方式研發(fā)出成本最低的新藥。

（四）新藥研發(fā)中的知識產權的保護策略 由于新藥研發(fā)具有投資多、周期長、風險高的特點，知識產權保護更應給予高度重視。醫(yī)藥專利是最重要的醫(yī)藥知識產權。在新藥研發(fā)全過程中，要充分利用醫(yī)藥專利，避免侵犯他人權利和自身的商業(yè)秘密受到損害。

選題立項時先進行專利文獻的查新檢索，掌握專利信息動態(tài)，保證創(chuàng)新特色，避免盲目性。對取得的階段性或最終性研究成果，要及時采取保護措施。對在專利保護范圍內的有明顯市場前景的發(fā)明應及時申請專利。當未取得專利保護時，不要急于發(fā)表文章或進行科技成果鑒定。有些企業(yè)擔心申請的專利公開后反而易泄露其技術秘密，而選擇保密方式維護其知識產權，也是一種良好的策略。

加強新藥研發(fā)中商業(yè)秘密的管理和保護，如產品結構、組方、工藝技術、臨床前研究和臨床研究資料等秘密，應采取有效措施，制定嚴格的保密管理制度和相關人員應遵守的道德規(guī)范，強化知識產權的保護意識。

五．大力推進中藥現(xiàn)代化研究

中藥現(xiàn)代化是以中醫(yī)藥理論和實踐為基礎，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢和特點，與現(xiàn)代科學技術相結合，借鑒國際通行的醫(yī)藥標準和規(guī)范，如、GLP、GCP、GMP、中藥材生產質量管理規(guī)范（GAP）、藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范（GSP）和藥物不良反應監(jiān)測（ADR監(jiān)測）等，大力推進中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

（一）植物藥發(fā)展的最新趨勢及我國中藥產業(yè)現(xiàn)狀近年來，國際天然藥品市場不斷擴大，由天然產物制成的藥品占約世界藥品市場的30%，世界草藥市場年銷售額已達270億美元，并以每年10%到20%的速度遞增。各國，尤其是東南亞、韓國、日本等國采用現(xiàn)代化技術研究中藥，搶占國際中草藥市場。目前韓國市場常用的100多種藥材，絕大部分已可國內自給，且有不少供出口。日本也在擴建中草藥基地，制訂了龐大的中藥材發(fā)展計劃。日韓兩國已搶占國際中成藥80～90%以上的市場份額，其原料70～80%來自中國。美國的植物藥市場，預計今后將以10%至100%的年增長速度發(fā)展。

我國擁有約4000種中藥制劑，但國際市場占有率

僅為3～5%，反映我國中藥新藥的創(chuàng)新能力、基礎研究、規(guī)范建設、產業(yè)規(guī)模以及藥品市場等，不能滿足日益發(fā)展的社會需求。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學理論已遠遠落后于細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學、生物化學、基因工程等現(xiàn)代生物與醫(yī)藥技術的發(fā)展，基礎研究亟待加強，產品質量亟待提高，若仍舊沿用限于當時歷史條件下創(chuàng)立的樸素理論和傳統(tǒng)的以粗品入藥的丸、散、膏、丹制劑，成分不明，機理不清，將會極大地阻礙中醫(yī)藥學的進步。

（二）大力發(fā)展中醫(yī)藥學理論和中藥新藥 中醫(yī)藥學是中華民族幾千年來防病治病的理論與實踐總結的結晶，為中華民族的繁衍和發(fā)展做出了巨大的貢獻。

實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，讓中藥走向世界，這是繼承和發(fā)展中醫(yī)藥理論的需要，也是中國制藥企業(yè)趕超世界制藥巨頭的捷徑。

中藥現(xiàn)代化，必須擺脫傳統(tǒng)理論束縛，融入現(xiàn)代化科學技術和先進的科學理論體系，以世界的先進理論、先進科技和優(yōu)秀成果作為支撐，不管是西醫(yī)藥學理論還是中醫(yī)藥學理論，只要是有利于中藥發(fā)展、有

利于中藥現(xiàn)代化，都應加以利用，中醫(yī)藥學才將取得突破性進展，而躋身于國際科學前沿。

在現(xiàn)階段，中藥新藥的研究方向，一是從確有療效的經(jīng)驗方開發(fā)新藥；再一是名優(yōu)中成藥的二次開發(fā)。

在保持中醫(yī)藥優(yōu)勢特色基礎上，借鑒現(xiàn)代醫(yī)藥學發(fā)展成果，建立適應現(xiàn)代科技發(fā)展水平的中藥標準規(guī)范體系和符合中醫(yī)藥特色的藥效評價方法，揭示藥效物質的配伍關系和作用機理，用現(xiàn)代醫(yī)學理論闡明中藥的適應癥、功效與用途等藥性理論。

采用現(xiàn)代科技方法研究中藥復方組成原則和配伍法則，組分間協(xié)調作用，以國際公認的指標分析和比較中藥藥理學的功能主治和現(xiàn)代藥理學的內在聯(lián)系，規(guī)范統(tǒng)一技術標準和療效判定標準，這樣的中藥新藥不僅被中醫(yī)接受和應用，也會被西醫(yī)接受和應用。

采用現(xiàn)代藥物臨床研究常用的“隨機分組”、“對照”、“雙盲”、“多點觀察”等實驗方法，開發(fā)具有自主知識產權、保留中醫(yī)藥特色、可能進入國際主流醫(yī)藥市場、有較強競爭力的安全有效質量可控的現(xiàn)代中藥新藥。

（三）建立中藥知識產權保護體系

中藥企業(yè)由行政保護的方式轉為以專利的方式對中藥及天然藥物進行保護，從中獲取高新技術的附加利潤，至今沒有非常成功的例子?，F(xiàn)行的專利政策未能考慮中藥的特點，對中藥知識產權并不能形成真正有效的保護，以致造成發(fā)明的成果外流，市場丟失。

中藥知識產權的保護，最重要的是處方配方專利的保護，因為處方配方是治療疾病的物質基礎。由中藥組成的中藥復方，作為一個整體申報專利時，如果侵權者在原方中加入對該方目標疾病無關的藥味，并且超出20％，很難判定其侵權的界限?？梢姮F(xiàn)行的專利制度尚不能真正保護中藥專利人的權益，中藥企業(yè)申報中藥處方專利數(shù)量較少。

由于現(xiàn)行的專利制度需以公開處方為代價，采取行政保護、秘密技術保護和商標保護比采取專利保護的實際效果可能更好，企業(yè)更傾向于用傳統(tǒng)的方式，即以自我保密的方式保護真正有價值的中藥處方，通常所謂的“祖?zhèn)髅胤健保缯闹莸钠旭?、云南白藥、華佗再造丸就是成功的例子。因此，通過保密處方的方式保護中藥知識產權要比專利保護更有優(yōu)勢，且不受專利保護期的限制，必要時可通過反不正當競爭法尋找法律保護。

把處方保密的工作交給企業(yè)本身，可實現(xiàn)真正意

義上的保護研發(fā)型中藥企業(yè)的知識產權，有利于企業(yè)創(chuàng)自己的名牌產品。企業(yè)可以投入下一輪中藥新處方的研究，或購買真正有價值的民間處方，形成“生產一代，開發(fā)一代，研究一代，構思一代”新產品的良性循環(huán)。有效保護企業(yè)的知識產權，從而獲得最大限度的獨占市場和最高的利潤。

對于中藥企業(yè)在申報具有知識產權的三類中藥處方時，但需廠家提供嚴格的中藥質量控制體系，如產品指紋圖譜鑒定系統(tǒng)，承諾產品中為純中藥藥味，不含任何化學藥物和高毒性的中藥藥味，并有衛(wèi)生部門指定的安全評價中心的安全評價報告及優(yōu)于同類產品的臨床療效，符合“安全有效，質量可控”的要求，防止造假者的不良行為。但這些中藥企業(yè)若因保密處方對患者造成危害時，也將追究其責任和對患者的賠償。

（四）支持創(chuàng)新，規(guī)范中藥現(xiàn)代化研究

中藥新藥報批失敗的原因：

藥學

處方不合理、有效部位欠明確；劑型選擇缺少依據(jù)；給藥途徑選擇不合理；質量標準缺少特異性；

藥理學

藥效依據(jù)不足；安全性試驗欠規(guī)范、存在風險；藥動學研究欠深入；

臨床

定位不明確；臨床安全性、有效性難以評價。

針對新藥研發(fā)的原則“安全、有效、質量可控”，采取的對策：

立題需充分論證合理性，經(jīng)典方、驗方基礎較好，科研方立題需提供實驗室數(shù)據(jù)支持；

良好的質量控制標準，保證藥品安全有效； 充分的藥效學驗證和評價；

規(guī)范的安全性研究，評價可能存在的風險； 總之，慎重決策，規(guī)避風險。

中藥現(xiàn)代化是一項規(guī)模宏大的系統(tǒng)工程，不是某個行業(yè)、某些企業(yè)和某些人單獨的行為，而是國家行為。

中國醫(yī)藥學事業(yè)要想在世界激烈的競爭中立于不敗之地，就必須走自主創(chuàng)新之路，推動藥物的創(chuàng)新研究，發(fā)揚中醫(yī)中藥優(yōu)勢，充分借鑒吸收現(xiàn)代科技理論和方法，加速其自身發(fā)展，為人類健康再做出新的貢獻。

第二篇：新藥設計與開發(fā)講稿（模版）

第一章.概述

專利保護:一個創(chuàng)新藥只要有生物活性,研制者在未作安全試驗前允許申請專利。但目前專利保護期多為20年。上市以前的研究需要9-12年,故新藥上市后的實際保護期僅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申請上市時,該藥已經(jīng)或即將喪失專利保護了。

此外,一個創(chuàng)新藥亦須在首次申請專利(多在研究者所在國家)后12個月內向別國申請同一專利,逾期即失去優(yōu)先權,別國不再受理,專利權不受保護.而在創(chuàng)新藥的研究開發(fā)成功率不足1%,前景莫測,研究者對其成功可能性沒有較大把握時,是不會花錢向許多國家申請專利的,僅擇其中少數(shù)開發(fā)成功把握性很大的藥到別的國家申請專利。英國僅世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年申請新藥專利即200余項,而英國每年到中國申請新藥專利數(shù)量尚不及一個GW年申請新藥的專利數(shù)。

行政保護:在1993年前,美、日、歐盟等國家的藥品在中國不受專利保護。直到1993年,中美知識產權備忘錄等提出規(guī)定,凡是在1986年至1993年之間美、日、歐盟等國的藥物,如果進入中國市場,可以申請7年6個月的行政保護期,在這個期限內,國內廠家不能仿制。這就是所謂的對獨占藥品專利實施行政保護。其條件是:該藥必須已經(jīng)上市,迄今為止未在我國注冊銷售的品種,如屬已發(fā)了進口許可證的1696個藥品,或國內已進入臨床試驗研究的藥品，均不屬于行政保護之列，故目前符合要求批準行政保護的不足100個藥品。

對于1993年以后在美國等發(fā)達國家申請的藥物專利，等同于在中國申請，這就意味著,2003年以后上市的藥物(2003=1993+10；一個新藥從研制出來到上市，一般要經(jīng)過10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出來并申請專利保護的藥物，已經(jīng)不能仿制，仿制就是侵權。

新藥保護：我國《新藥保護和技術轉讓的規(guī)定》的第四條內容是: 新藥經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準頒發(fā)新藥證書后即獲得保護。各類新藥的保護期分別為第一類新藥12年；第二、三類新藥8年；第四、五類新藥6年。凡在試產期的新藥，其保護期包含試產期。

由此可見，專利保護、行政保護以及新藥保護是我國新藥知識產權實施的主要內容。

全球化藥物產品主要來自四個制藥國，即美國、日本、英國和瑞士。他們實行的是帶有專利保護的新藥才能產生巨大的利潤。國家有規(guī)定，仿制藥品可能有8%的利潤，一類新藥可以有35%的利潤。

我國新藥來源

對于一類藥而言，新藥篩選是新藥研發(fā)的源頭。目前美國制藥業(yè)篩選新藥所用的方法和模式主要是大公司自己篩選和小公司篩選以及科研機構和大學的研究機構篩選。這些中小公司以及科研機構篩選到一定程度后，如臨床前一期就將這些新藥轉賣給這些大公司。由于大公司集聚了充足的財力，它們能夠再進一步對有開發(fā)前景的新藥系統(tǒng)地展開研究。

新藥研究開發(fā)具有高投入、高風險、長周期等特點，同時也具有相應的高回報率。如世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年用于科技開發(fā)的經(jīng)費占全年銷售額13%，超赤55億美元。因而，GW擁有本國一流也是世界一流的藥品科研機構，每年都能研制開發(fā)出近10個新的高效藥用化學結構和劑型。

我國目前藥品科研和技術開發(fā)主體是政府直屬的科研機構和高等院校。國內新藥來源的主要途徑是：1.科研單位與制藥企業(yè)合作，由制藥企業(yè)出資，科研單位研究，共同報批新藥。這種形式是比較常見的。2.科研單位設法完成新藥研制，通過新藥審評取得《新藥證書》后，轉讓給制藥生產企業(yè)，獲得技術轉讓費后用于新的研究。3.科研單位除了完成新藥研制報批工作，同時還辦有制藥廠，新產品投產后，銷售額一定比例返回科研單位，用于支持新的項目開發(fā)研究。

由于醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)科技開發(fā)能力薄弱，只能進行簡單的移植和仿制，產、研、學條塊分割，因此科研成果轉化率比較低，基本談不上根據(jù)市場需求或潛在需求進行高效率的研究開發(fā)活動；此外，國內整個醫(yī)藥工業(yè)科技開發(fā)方面的投入也很少，幾年來始終在總銷售額的0.5%左右徘徊，只有7億元左右。

我國重要的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心

如前所述，國內新藥研發(fā)主體是科研院所；相應地，具有高科技含量的創(chuàng)新藥的研發(fā)也就主要由中國的藥科大學及國家級新藥研發(fā)基地承擔。

1.北大藥物院。每年研制出的4、5個新藥都是一類新藥，因而是華北制藥和浙江藥業(yè)的重點投資對象，連續(xù)10年，每年向北藥投資約50-100萬元。

2.中國藥科大學。中國藥科大學是我國最早獨立設置的藥學高等學府，其研發(fā)機構由藥學院、中藥學院、生物制藥學院三大部分組成，每一部分都是國家創(chuàng)新藥物的重要研究中心。此外，新藥研究開發(fā)中心籌建中的國家新藥篩選中心，得到國家科技部和原國家醫(yī)藥管理局的鼎力支持。該中心是專門從事新藥研究和開發(fā)的科研機構，有新建實驗大樓3100平方米。

3.沈陽藥科大學正在籌建國家新藥安全評價研究中心。它由原國家醫(yī)藥管理局天然藥物工程技術研究中心，原國家醫(yī)藥管理局新藥研究管理中心宛陽中藥質量標準化研究實驗室組成。在新藥研究創(chuàng)制方面現(xiàn)已由以仿為主轉入了仿創(chuàng)并舉，重點進行抗癌、抗炎、抗衰老、治療心血管等疾病一類新藥的創(chuàng)制和新劑型、新輔料的研究，同時，兼顧其它各類藥研究開發(fā)工作。

4.中國科學院上海藥物研究所新藥研究國家重點實驗室、國家新藥篩選中心(籌)。中國科學院上海藥物研究所是我國歷史最悠久、也是中國科學院惟一的綜合性藥物研究機構。以生物活性物質的結構和功能及二者的相互關系為研究方向。主要學科和研究領域為天然產物化學、藥物合成化學、藥理學、毒理學、藥物分子設計等。通過以上各學科緊密配合，重點從事神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、醫(yī)用螯合劑、免疫調節(jié)藥物、抗生素、生物科技藥物、老年性與代謝性疾病藥物的研究與開發(fā)。

5.北京國家新藥開發(fā)工程技術研究中心。占地64公頃，由北京市和衛(wèi)生部共同建設，擬在十五期間基本建成。按規(guī)劃設有3個國家級機構，藥物研究所等6個國家級研究所，3個生物醫(yī)藥孵化器、綜合性醫(yī)藥科技大廈以及社會化支撐。它將成為北京地區(qū)現(xiàn)有的惟一一家醫(yī)藥行業(yè)的國家級研發(fā)中心，國家新藥開發(fā)工程技術研究中心。

6.華北制藥集團新藥研究開發(fā)中心。該中心被國家經(jīng)貿委、國家稅務總局和國家海關總署確認為首批企業(yè)技術中心。該中心是在國家經(jīng)濟發(fā)展及產業(yè)政策指導下，開展新藥、新產品的研究開發(fā)工作。中心科研大樓的建筑面積為11000平方米，另外還有一個多功能的中試車間。

此外，一般醫(yī)科大學僅只有藥理學專業(yè)，這只是新藥開發(fā)后期的一個重要部分，不具有源頭創(chuàng)新性，中醫(yī)學院一般有藥學院(系)，能夠開發(fā)新藥，一般也是三、四類為多，不具有真正意義上的源頭創(chuàng)新。

1.建國以來，我國新藥研究的概況如何？

建國以來，我國發(fā)展新藥的口號是以仿為主，創(chuàng)新結合?！捌呶濉焙汀鞍宋濉逼陂g，國家新藥攻關課題70%以上是仿制產品。我國在創(chuàng)制藥物研究方面人才缺乏﹑資金不足﹑技術理論儲備不夠，又缺乏科學管理，以致我們創(chuàng)新藥物的總體設計研究水平與發(fā)達國家相比差距很大，獨立創(chuàng)制新藥的能力極弱。

目前我國制藥工業(yè)的規(guī)模很大，其產值僅低于美國，規(guī)模已具世界前列。從我國制藥工業(yè)的發(fā)展規(guī)模到新藥研究發(fā)展的現(xiàn)狀來看是極不協(xié)調的。該局面帶來的后果：?一窩蜂低水平重復仿制，造成人﹑財﹑物﹑力的浪費。?限制了出口創(chuàng)匯，失去參與國際競爭的能力。

1993年我國已經(jīng)實施藥品專利，完成由仿制——創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉軌。目前的迫切任務是奠定理論﹑蓄積人才。1993年初，我國成立了國家新藥研究與開發(fā)領導小組。已著手研究我國新藥研究與開發(fā)的中期科技戰(zhàn)略規(guī)則，加強對我國新藥研究與開發(fā)的宏觀指導，并已制定了相應的措施。

2.1993年我國修訂了專利法中的什么內容？

實施藥品專利，完成了由仿制——創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉軌。3.國外開發(fā)新藥數(shù)較多的是哪些國家？

日本﹑美國﹑英國﹑德國﹑瑞士﹑西班牙﹑法國等。4.未來新藥的發(fā)現(xiàn)有哪幾種途徑？

?先導物開路：開拓先導物的發(fā)掘途徑，縮短先導物的發(fā)掘周期。通過SAR信息進行結構修飾或改造，進而經(jīng)過定量構效關系（QSAR）研究，以獲得最佳治療藥物。

?利用新技術﹑新領域，組織多學科領域的協(xié)調攻關。?加強生物技術產品的研究開發(fā)。?加強陸地和海洋動植物成分的研究。5.新藥發(fā)現(xiàn)的主要來源？

?天然產物作為發(fā)現(xiàn)新藥的來源。它們可以作為化學先導物，通過藥物化學家的提煉和修飾而成為特異性更強的治療藥物。近年來，也有利用微生物發(fā)酵工程尋找先導化合物的例子，這種發(fā)酵液中含有數(shù)百種化學物質，是一個發(fā)掘新的酶抑制劑的豐富資源。

?現(xiàn)有藥物作為發(fā)現(xiàn)新藥的基礎。改善藥物吸收或延長作用時間，增強療效，降低給藥劑量或避免某些毒副作用，制備更好的劑型等；另一面，可以老藥新用。類型衍生物和定量構效關系（QSAR）是利用現(xiàn)有的藥物研究和發(fā)掘新藥的另一個重要途徑。

?通過廣泛篩選新藥。在新的抗生素﹑抗代謝物和酶抑制劑天然產物的基礎上，有了它們的大量合成復制品，根據(jù)實驗提示的生物活性，這是發(fā)現(xiàn)新藥的第三個主要來源。

?研究生理機制是進行現(xiàn)代藥物設計的合理探索。隨著對機體生理機制的了解，從一個合理的假設來進行藥物設計已證明是行之有效的。6.新藥研究的化合物類型有哪些？

?多肽和蛋白質?核苷?脂質?多糖類 7.舉出80年代重大技術突破的化學藥品？

1.Captopril ACE抑制劑（1981）2.Insulin Pump胰島素給藥泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰島素（1982）4.Somatren r-DNA人體生長激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制劑（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 還原酶抑制劑 8.Omeprazole 質子泵抑制劑（1988）9.Erythropoietin r-DNA紅細胞生長素（1988）10.Interleukin 生物效應調節(jié)劑（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗劑（1990）即丹固瓊。8.新藥設計內容有哪2個方面？ ?同系物或類似物中最佳化合物的設計和獲得。即最佳化合物設計（Lead optimization）或系列設計（Series Design）

?類型演化（Lead Generation）:新的先導化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的尋求，通過對多種模型化合物的結構剖析，確定顯效化學結構，進而獲得全新結構的化合物。9.什么是模型先導化合物？

先導化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某種生理活性的化合物，可用來作為進行結構修飾和結構改造的入門模型，從而可以獲得預期藥理作用的藥物，叫模型先導化合物。

10.新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于哪些專業(yè)研究人員的密切配合？其涉及哪些領域？由哪8大學科合成完成？

新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于制藥工業(yè)﹑科研院所和醫(yī)院臨床中各類專業(yè)研究人員密切配合。它主要涉及化學﹑生物學和醫(yī)學等學科領域。從一個先導化合物的發(fā)現(xiàn)到進入市場，要經(jīng)過合成化學﹑分析化學﹑藥理毒理學﹑制藥學﹑藥物動力學﹑臨床藥理學和藥事管理學等八大學科領域的參與和合作。

第二章.藥物作用的分子生物學基礎

1.什么叫受體？

能夠與藥物有機小分子發(fā)生結合并產生相應藥理作用的機體組織成分（生物大分子）。

2.受體的結構是如何形成的？

受體大都是細胞膜上具有三四級結構的彈性內嵌蛋白質和細胞漿內的可溶性蛋白質三維實體及DNA和RNA生物大分子。

許許多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脫水形成酰氨鍵（肽鍵），形成了鏈狀高聚物多肽。通過鹽鍵﹑氫鍵和二硫鍵﹑疏水鍵等非共鍵力的作用，使多肽鏈上距離較遠的基團能相互吸引，并使多肽鏈折疊盤曲成一定的形狀，構成了蛋白質的二三四級結構。3.什么叫生物膜？起什么作用？

藥物對靶細胞作用時，需要通過的細胞膜或細胞內亞細胞水平的一群細胞器（如：線粒體﹑內質網(wǎng)﹑內質器﹑溶酶體等）的膜。這些細胞器就是一整套龐大的復雜的膜性結構所組成，它們和細胞膜一并統(tǒng)稱為生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接參與細胞生理代謝過程的重要機構。4.生物大分子結構方面有哪些特征與共性？

?具有多種單體的共聚物。

?具有多層次結構。三維空間結構：分子基本單位通過化學鏈聚合產生一級結構；高聚物鏈狀結構所形成特征的立體結構形成二級結構；在二級結構的基礎上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結構，是三級結構。四級機構是具有多個三級結構亞基的聚集體。

?生物高分子結構的可變性。一級結構的改變：生物高分子在體內合成后，往往需要經(jīng)過某些“加工”才能變成具有特定結構和生物功能的分子。高級結構的改變：維系生物大分子高層結構的分子內非共價鍵可因外來分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使生物大分子局部空間構象有所改變。5.為什么了解生物膜對新藥設計有特殊的意義？

絕大部分受體都在細胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過影響細胞膜的功能而發(fā)揮藥效的。6.什么是藥物動力學時相？

藥物從吸收進入血液循環(huán)，然后分步到各組織和靶細胞以至進入滑面內質網(wǎng)，線粒體等被代謝。最后排出體外，這一系列藥物在體內的過程統(tǒng)稱為藥物動力學時相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化學組成？

生物膜：水（80%）

有機物質（20%）： 類脂質

蛋白質

少量的糖

微量金屬離子等 8.生物膜的分子結構組成如何？

以液晶態(tài)的脂質雙層為基質，鑲嵌和墊付著可以活動的球狀蛋白質團塊或微絲﹑絲管等共同組成生物膜。

蛋白質團塊：內嵌蛋白質

表面蛋白質

糖鏈

金屬離子

第三章.藥物作用的分子藥理學基礎

1.藥物產生藥理效應，在電性和空間上應具備什么樣的要求？

電性上與受體表面電荷相匹配，空間上與受體立體圖象相互補。這樣就形成一種可逆性的藥物受體復合物，導致受體構象改變并產生一系列的生理生化反應，從而導致一定藥理效應。

2.受體是如何進行分類的，舉出一些例子。

根據(jù)其激動劑劃分，如乙酰膽堿受體，又分煙堿型及毒堿型二種：腎上腺素類受體又分為α﹑β1及β2等；組胺受體也有H1及H2兩種；以及其他內源性活性調節(jié)物質，如5-HT﹑胰島素﹑甾體激素等受體。此外，也有根據(jù)先發(fā)現(xiàn)的外源性藥物來分類命名的，如嗎啡受體；也有一類外源性藥物來分類命名的，如抗炎藥受體等。

3.藥物與受體結合的非共價鍵分哪幾種？

（1）離子鍵（2）離子-偶極（3）偶極-偶極（4）氫鍵價（5）電荷轉移鍵（6）疏水性相互作用（7）范德華力相互作用。4.舉出以共價鍵結合的藥物例子

（1）某些有機磷殺蟲藥，膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵而發(fā)揮作用的。

（2）具有高張力的三﹑四圓環(huán)內酯或內酰胺類藥物，如β-內酰胺類抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成一種酶，轉肽酶生成共價鍵。

5.舉出帶陽離子的藥物，帶陰離子的藥物和帶離子的藥物，它們的結構特點分別是什么？

陽離子型藥物：阿托品（解痙藥），麻黃堿（擬交感藥），可卡因（局麻藥），氯環(huán)嗪（抗組胺藥），奎寧（抗瘧藥），嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）。陰離子型藥物：芐青霉素（抗菌藥），乙酰水楊酸（解熱鎮(zhèn)痛藥），磺胺嘧啶（抗菌藥），苯巴比妥（鎮(zhèn)靜催眠藥）。

離子型藥物：氯化筒箭毒堿（肌松藥），氯化氨甲酰膽堿（擬膽堿藥），苯扎溴銨（殺菌劑）。

6.藥物中哪些類取代基或基團以離子-偶極，偶極-偶極方式結合？

帶有部分正﹑負電荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基團。7.氫離子有什么特點？什么樣的原子易形成氫鍵？

氫原子核實際上是一個極有效的結合電極，因為它即小又缺乏外層電子，當偶極的負極端是一個電負性原子時，這些特點就是明顯。在生物相中最常見的氫鍵是羥基和氨基之間，其穩(wěn)定性遞減次序大約是OHN>OHO>NHN≌NHO這種鍵可發(fā)生在分子間，分子內或二者的結合。8.舉出生物體系中產生的氫鍵實例。

在DNA﹑RNA的雙螺旋結構中多重氫鍵大大增加了結構的穩(wěn)定性，但就每一個孤立氫鍵而言，是相對較弱的，而且是可逆的，這在烷化劑類藥物的作用中已經(jīng)證明，其中進攻的氮芥易于取代分子中的氫鍵。9.合成鎮(zhèn)痛藥的化學結構有什么特點？

（1）分子中具有一個平坦的芳環(huán)結構。

（2）一個堿性中心，并能在生理PH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結構在同一平面上。

（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結構，而烴基部分在立體構型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾類抗炎藥有什么共同結構特點？

（1）有一可解離的酸性基團。（2）芳雜環(huán)平面結構。

（3）與芳環(huán)非共平面的取代基。

11.舉例說明受體空間與藥物分子中兩個特定官能團之間距離的關系。

局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等的酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間的距離均為5.5A，接近于5.38A。

12.舉出幾何異構體對藥效影響的例子。

幾何異構體中的官能團或與受體互補的藥效基團的排列相差極大，理化性質和生物活性也都有較大差別。如上所述，順式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立體結構和生物活性都相差甚遠。13.舉出光學異構對藥效影響的例子。

對映異構體除旋光性外，理化性質極其相近，其生物活性的差別則更能反映受體對藥物的立體選擇性。如抗壞血酸L（+）異構體的活性為D（-）異構體的20倍。

14.什么叫構象異構？

分子內各原子和基團的空間排列因單鍵旋轉而發(fā)生動態(tài)立體異構現(xiàn)象，稱為構象異構。

第五章.新藥先導化合物的發(fā)掘與藥效幾何模型的確定

1.什么叫基本結構？確定基本結構有何意義？舉出一些類藥的基本結構。

一般是為了作為模型的先導化合物，再經(jīng)過結構剖析與改造，以確定與藥理活性有關的基本骨架，也叫作藥效團幾何模型或基本結構。確定了該基本結構后，根據(jù)不同的目的（改善藥動學或藥效學性質），通過電子等排體原理﹑前藥原理等進行構效關系或定量構效關系（QSAR）研究，可以發(fā)現(xiàn)一大批具有相同基本結構的優(yōu)良藥物。

磺胺類藥物的基本結構：青霉素類藥物的基本結構：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先導化合物的發(fā)掘途徑有哪些？

（1）動﹑植物和微生物中天然活性成分的分離。

（2）生命基礎過程研究中發(fā)現(xiàn)先導化合物。

（3）現(xiàn)有藥物總結性研究中發(fā)現(xiàn)先導化合物。3.舉出從哺乳動物體內發(fā)現(xiàn)激素藥物的例子。

早期，從哺乳動物的性器官分離到的某些性激素，如雌二醇﹑睪丸素；作為外源性藥物一般都因其在體內的代謝穩(wěn)定性差而無藥用價值，但其結構修飾衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睪丸素則有極好的臨床治療效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睪丸素苯丙酸睪丸素

4.舉出從哺乳動物體內發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的例子。

抗瘤酮A10，是一個從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質，其分子大小和形狀類似于一個DNA堿基對，以特種方式嵌入DNA堿基對之間，拮抗病毒或某些化學致癌物對DNA雙螺旋的沖擊，阻止癌基因的激活。其體內外初期降解產物AS2-5 是一個谷氨酰胺的衍生物，為一谷酰胺代謝拮抗劑，競爭性抑制蛋白質合成過程中的Glun-tRNA轉移酶，并不弱的細胞終端誘導分化作用。因此是一個具有多作用位點的抗癌活性物質。但人作為一個外源性藥物，由于其生物利用度和代謝穩(wěn)定性差，因此用藥劑量太高，臨床難以接受。但作為尋找無毒抗癌藥物的模型先導化合物，抗瘤酮A10是一個理想的分子，如何通過結構修飾來改善其生物利用度和提高其代謝穩(wěn)定性，是設計和篩選最佳化合物必須考慮的重要因素，抗瘤酮結構類似物設計﹑合成和構效關系研究，國內外已有大量報道。初步研究表明，當苯環(huán)的對位引入羥基時，由于改善了生物利用度，增加了與受體的結合點，其療效增強5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何簡化而得到新的基本結構？舉出臨床應用的此類藥物。

早期由古柯葉中分離出的可卡因，作為先導化合物通過結構剖析﹑改造和構效關系研究，確定了局麻藥的藥效幾何模型或稱基本結構，從而才有大批優(yōu)良的局麻藥的問世。

可卡因的結構改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氫吡咯環(huán)的打開，對局麻活性沒有影響，而苯甲酸酯基部分必須保留。從而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，經(jīng)構效關系研究確定其基本結構為：ON(C)2OCNH2

臨床應用的此類藥物有：鹽酸普魯卡因﹑氯普魯卡因﹑丁卡因﹑羥普魯卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑對乙氧卡因。

第六章.生物電子等排體與新藥設計

1.舉例說明廣義的電子等排體。

廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目的價電子的不同分子或原子團，不論其原子及電子總數(shù)是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3為一個系列的電子等排體，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的電子等排體；-N=﹑-CH=為一個系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更為廣義的電子等排體概念是由內外層電子數(shù)來決定。如：-CH=CH-與-S-為電子等排體，因而苯與噻吩也為電子等排體；同樣，-O-與-NH-為電子等排體，因而甲苯和溴苯也是電子等排體等等。2.什么叫生物電子等排原理？

由于電子等排體具有相近的物理化學性質，因而在設計新藥時可以在具有生物活性分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設計新藥的道理，稱為藥物化學中的生物電子等排原理。3.近代生物電子等排體的概念包括哪些參數(shù)？

近代生物電子等排體的概念認為：生物電子等排不僅應具有相同總數(shù)外層電子，還應在分子大小﹑形狀（鍵角﹑雜化度）﹑構象﹑電子分布（極化度﹑誘導效應﹑共軛效應﹑電荷﹑偶極等）﹑脂水分布系數(shù)﹑pKa﹑化學反應性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示電性效應參數(shù)，∏表示疏水性參數(shù)，Es表示立體參數(shù)，分別舉出這些參數(shù)電子等排體的基團。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等電性，為等電性電子等排體。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，為等疏水性電子等排體，COMe﹑CHO也屬于此類。

就Es而論，I﹑CF3為等立體性電子等排體。

任意有相近的兩種以上性質的官能團可稱為并具這些性質的電子等排體。5.舉出基團反轉的例子。

鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶是一個哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個哌啶酸的乙酯，二者有著一個酯基反轉的關系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.舉出環(huán)系的打開的例子。

磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來源于臨床觀察。1942年，一個磺胺噻唑的衍生物被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個致命的水平，直到1955年，在這個發(fā)現(xiàn)的基礎上，該化合物才用治療糖尿病。后經(jīng)噻吩環(huán)開環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9開環(huán)前的結構氨磺丁脲

第七章.前藥原理與新藥設計

1.什么叫化學結構修飾？什么叫前藥？什么叫前藥原理？

保持藥物的基本結構不變，僅在基本功能基上作一定的化學結構變化，稱為化學結構修飾。

所謂前藥是一類由于結構修飾后分子中的活性基團被封閉了起來而本身沒有活性，但在體內可代謝成為具有生物活性的藥物。

所謂前藥原理即是用化學方法把具有生物活性的原藥轉變成為體外無活性的衍生物，后者在體內經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內逐漸轉變?yōu)橛行幬锒焉锘钚缘脑帩摲牡览矸Q之為前藥原理。

2.舉出通過前藥原理，設計出促進藥物吸收的例子。

藥物的吸收主要與酯水分配系數(shù)有關，許多青霉素類藥物口服給藥時吸收不完全，它們的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素類簡單的脂肪酸酯在體內是無活性的，活化了的酯需要從無活性的前藥酯釋放活青霉素。

氨芐青霉素是一個廣譜抗菌素，但口服效果差，作為無活性的前藥口服易于吸收。臨床應用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨芐西林等，它們在體內通過酶水解轉化成氨芐青霉素，其中最好的前藥匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一個酰氧甲基功能團，在體內迅速被酶水解為羥甲基酯，該酯是一個甲醛的半縮醛，可自動裂解釋放氨芐青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨芐青霉素匹氨西林

3.舉出通過前藥原理，設計出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹羅卡品在眼內迅速排泄，其縮瞳作用維持時間很短，它的“軟”四價鹽十六酰甲基匹羅卡品含有一個親酯性側鏈，能迅速吸收，僅以匹羅卡品1/10的劑量，則會產生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，隨后釋放出匹羅卡品和甲醛而發(fā)揮作用的。

4.舉出通過前藥原理，設計出延長藥物作用的例子。

作為鎮(zhèn)靜劑的噻吩嗪類藥物，通過轉變成前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成長效型藥物，不僅減少了給藥的次數(shù)，而且也消除了有時產生的一些副作用。如氟哌噻唑，當制成其癸酸酯以油性溶劑注射給藥后，可從脂質蓄庫中釋放出原形藥物，透過血腦屏障后隨即水解成母體藥物發(fā)揮作用。5.舉出通過前藥原理，設計出掩蔽藥物不良氣味的例子。

氯霉素是一個治療傷寒和沙門菌感染的特效藥，但味道極苦，通過制劑方法制成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對于吞咽功能差的嬰﹑幼兒來說一般要求服用液體制劑。鑒于上述原因，現(xiàn)在一般都制成無活性的前體藥物，氯霉素棕櫚酸酯或肉桂酸酯的形成，稱為無味氯霉素，服用后通過小腸中存在的酯酶水解釋放出活性母體藥物。6.什么叫拼合原理，舉例說明。

將兩種藥物的結構拼合在一個分子內，或將兩個藥物的基本結構兼容在同一個分子內，以求得到二者作用的聯(lián)合效應，滿足臨床用藥的多方面要求，這種設計新藥的方法叫做前藥原理中的拼合原理。

比如目前應用的抗菌藥物有兩大類型，即抗生素與喹諾酮類合成抗菌藥。β-內酰胺類頭孢菌素的作用為阻撓細菌合成其細胞壁，而喹諾酮類藥物則是干擾細菌核酸的功能。將頭孢噻肟和羅氟沙星以酯鍵聯(lián)結在同一分子內，形成新藥RO23-9424。該新藥分別從兩方面（阻擾細菌合成其細胞壁﹑干擾細菌核酸的功能）抑菌，因而該新藥具有強烈的抑菌活性。

第三篇：新藥研究與開發(fā)感想

淺談現(xiàn)代中藥

中醫(yī)中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發(fā)展作出了積極的貢獻，在防病治病、康復保健方面顯示出的獨特優(yōu)勢和魅力。中藥現(xiàn)代化發(fā)展模式大致有：對傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化、現(xiàn)代中藥、化學中藥、生物中藥四種模式。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關問題?，F(xiàn)代中藥是指在中醫(yī)藥理論指導下，應用先進的種植、提取、分離、酶解和制劑技術，去除毒性成分，以多元活性組分或多元單體組成的有效物質群組方制劑，運用多元指紋圖譜和色譜技術定性、定量控制，實現(xiàn)在線數(shù)據(jù)收集功能，量化的標準基本達到國際化。中藥研發(fā)過程中的新方法及新技術

1.1 資源

資源是整個中藥產業(yè)發(fā)展的源頭環(huán)節(jié)和關鍵環(huán)節(jié)，解決資源的問題需要多從方面下手。首先尋找新的來源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動物的內源性物質，中藥復方等。其次應該要重視瀕危藥材的人工繁育技術，重視規(guī)范化種植，對道地藥材的生產區(qū)域要進行合理化分布等。如利用基因技術進行中藥材優(yōu)良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉基因藥用植物等。還有就是同時，道地品種的保護和發(fā)展、品種的優(yōu)化和純化方面也是非常值得關注的問題。如遷移珍稀瀕危動、植物至飼養(yǎng)地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應的基因庫用于保存動植物的基因，考察物種的變異等。1.2中藥活性成分篩選

就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業(yè)化生產獲得天然結構復雜的單一產物是人們追求的目標，但天然化合物結構復雜，常有多個不對稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術、高通量篩選、天然藥物組合化學庫、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術為這類成分的獲得提供了新的途徑。1.3提取的先進技術

在生產上鼓勵使用先進技術以提高提高藥材的利用率。目前比較先進的提取技術有超微粉碎技術、超聲提取技術、超臨界流體萃取技術、分子蒸餾技術、大孔樹脂吸附技術、膜分離技術及冷凍干燥技術等。此外，還需要提高規(guī)模化集約化水平，降低對野生資源的需求，提高綜合開發(fā)能力，提高生產組織管理水平。1.4制劑新技術

中藥制劑的現(xiàn)代化是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。傳統(tǒng)中藥劑型也是以療效為監(jiān)測指標，選擇劑型主要服從于療效。中藥劑型也在不斷發(fā)展變化中，但與西藥有很大區(qū)別，不能完全模仿西藥。中藥劑型的發(fā)展既要符合中藥制劑的特點，又能符合現(xiàn)代生活方式。

以固體分散技術、包合技術、微型包囊技術、乳化技術、緩釋及控釋技術、脂質體制備技術等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術的發(fā)展為解決這一問題提供了現(xiàn)實可能性。這些技術的應用對于提升中藥產品的科技含量、提高中藥的制劑水平、增強中藥產業(yè)內在的競爭力乃至使中藥走向世界等諸多方面均具有重要意義。2 質量標準

中藥材是中藥研究開發(fā)的基礎，基礎的質量標準無法控制，以后的研究和開發(fā)均屬無本之木，其質量標準的制定也就失去了意義。中藥材的質量控制主要應包括兩個方面的內容，一是品種的控制，主要是解決真?zhèn)蔚膯栴}。其二中藥材的有效物質是次生代謝產物，其積累主要與其合成關鍵酶的表達及表達量等有關。因此建立合理中藥材的生產和質量評價體系將對中藥現(xiàn)代化尤為重要。現(xiàn)在比較先進的質量標準建立的方法主要是利用生物技術和中藥指紋圖譜。

基因分子標記技術在中藥品質評價中的應用，使中藥材鑒定的方法從傳統(tǒng)的形態(tài)表征分析推進到對生物遺傳物質的分析。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標記技術，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標記技術，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標記技術，如DNA直接測序法、PCRRFLP法。利用這些基因鑒別方法對了解和分析藥用動（植）物的遺傳特性、基因與藥材產地、化合物積累的相關性等均具有重要意義。

中藥指紋圖譜的建立為中藥質量控制提供了標準，同時也為我國的中藥現(xiàn)代化建設奠定了基礎。中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(不包括生物學)鑒定手段，借以鑒別真?zhèn)?、評價中藥原料藥材、半成品和成品質量均一性和穩(wěn)定性。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計算機和現(xiàn)代分析技術，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標準圖譜，則能將有效表明中藥的質量，相當于為中藥制品貼上了“化學條形碼”，從而使中藥有了自己獨有的質量控制標準。但由于中藥指紋圖譜的研究勢必要明晰其主要成分，因此相應的需要做大量的基礎研究工作，這是目前很多國內企業(yè)不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當研發(fā)實力的企業(yè)才可能構筑較高的競爭壁壘。

由上可見，現(xiàn)代中藥的發(fā)展，無論是資源開發(fā)還是質量標準，都涉及到了很多先進的技術。因此堅持中醫(yī)藥理論的指導，合理利用這些先進的技術，再加具有創(chuàng)新思維的高素質人才，我相信中醫(yī)藥的明天會更加的輝煌！

第四篇：連片開發(fā)講稿

轉變發(fā)展方式——連片開發(fā)講稿

張荻

2012211941

開場：貧困地區(qū)轉變發(fā)展方式的渠道多樣，在此我組重點介紹連片開發(fā)這一戰(zhàn)略方式，并以此為切入點，討論貧困地區(qū)轉變發(fā)展方式的重要性、可行性、發(fā)展性。

Chapter 1: 反貧困內涵：首先我們介紹一下何謂反貧困：

并且，我們要關注到，貧困是一個動態(tài)概念，我們要看到其從物質層面的貧困向能力層面的貧困的轉變，重視貧困是一種基本能力剝奪，而不僅僅是收入低下。因此，我們在反貧困的政策和戰(zhàn)略中，更需要強調提高貧困人口的生存與發(fā)展能力。

綜上，我們可以總結出——反貧困的目的是為了：

我國的反貧困的成功經(jīng)驗和反貧困的五項指導原則： 大家可以了解一下，我們在此并不單獨做過多講解，接下來將通過改革前和改革后的反貧困政策的實施和發(fā)展，為大家具體講述反貧困的成功經(jīng)驗和指導原則

改革前： 事實上，真正意義上的貧困發(fā)展戰(zhàn)略制定和政策實施應該是從改革發(fā)放之后說起，改革前的貧困地區(qū)特別是農村貧困地區(qū)，基本上都很少出臺切實的貧困發(fā)展政策，更多的只是提出反貧困的指標，而且往往其指標定得過高，導致了很多不良影響。在這個階段，即使有貧困發(fā)展政策，也更多的集中在基本的經(jīng)濟，或者說農產量的提高，指標單一，在這個階段扶貧政策存在的問題有：

改革后：

改革后我國開始有具體的反貧困政策的出臺，扶貧方式有了巨大的轉變和進步 我們以八七扶貧攻堅計劃為例

“八七扶貧攻堅計劃”是我國歷史上第一個有明確目標、明確對象、明確措施和明確期限的扶貧開發(fā)行動綱領。

綜上，我們發(fā)現(xiàn)，扶貧政策雖然有很大的改善，但依舊有其問題和需要改進的地方，通過深入分析 “八七扶貧攻堅計劃”所取得的成績以及存在的不足，對我國當前扶貧政策的制定提供了寶貴的經(jīng)驗和啟示：

重點強調：各個地區(qū)應該加強合作，發(fā)揮協(xié)同效應

扶貧需要逐步消除城鄉(xiāng)、地區(qū)的分割

這兩點，就更需要我們去思考如何轉變發(fā)展方式，來消除地區(qū)之間的明確發(fā)展界限，來達到統(tǒng)籌兼顧相互雙贏的貧困發(fā)展結果。

因此，我們來看一下國家出臺的方案中關于如何完善發(fā)展扶貧戰(zhàn)略方式的論述。

可以看到從

今后應改善扶貧工作中的政府治理，可考慮把分散在政府各部門的扶貧資源整合起來統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一使用。

中

國家層面也看到了分散發(fā)展的弊端，高度重視合作發(fā)展反貧困的優(yōu)勢。那么如何做到統(tǒng)一規(guī)劃，統(tǒng)一使用呢？ 武陵山區(qū)的貧困現(xiàn)狀

·貧困面廣量大，貧困程度深。片區(qū)71個縣（市、區(qū)）中有42個國家扶貧開發(fā)工作重點縣，13個省級重點縣。部分貧困群眾還存在就醫(yī)難、上學難、飲用水不安全、社會保障水平低等困難。

·基礎設施薄弱，市場體系不完善。片區(qū)內主干道網(wǎng)絡尚未形成，公路建設歷史欠賬較多，水利設施薄弱且嚴重老化，電力和通訊設施落后。區(qū)內倉儲、包裝、運輸?shù)然A條件差，金融、技術、信息、產權和房地產等高端市場體系不健全。產品要素交換和對外開放程度低，物流成本高。

·經(jīng)濟發(fā)展水平低，特色產業(yè)滯后。2010年，一、二、三產業(yè)結構比例為22:37:41，與全國10:47:43相比，第一產業(yè)比例明顯偏高。片區(qū)人均地區(qū)生產總值只有9163元，明顯低于全國平均水平。城鎮(zhèn)化率比全國平均水平低20個百分點。缺乏核心增長極，缺乏具有明顯區(qū)域特色的大企業(yè)、大基地，產業(yè)鏈條不完整，沒有形成具有核心市場競爭力的產業(yè)或產業(yè)集群。

·社會事業(yè)發(fā)展滯后，基本公共服務不足。教育、文化、衛(wèi)生、體育等方面軟硬件建設嚴重滯后，城鄉(xiāng)居民就業(yè)不充分。人均教育、衛(wèi)生支出僅相當于全國平均水平的51%。中高級專業(yè)技術人員嚴重缺乏，科技對經(jīng)濟增長的貢獻率低。

·生態(tài)環(huán)境脆弱，承載能力有限。片區(qū)平均海拔高，氣候惡劣，旱澇災害并存，泥石流、風災、雨雪冰凍等災害易發(fā)。部分地區(qū)水土流失、石漠化現(xiàn)象嚴重。土壤瘠薄，人均耕地面積為0.81畝，是全國平均水平的60%。發(fā)展與生態(tài)保護矛盾尖銳，產業(yè)結構調整受生態(tài)環(huán)境制約大。

·區(qū)域發(fā)展不平衡，城鄉(xiāng)差距大。2010年片區(qū)人均地區(qū)生產總值和農民人均純收入分別是全國平均水平的33.76%和59.1%，與2001年37.3%和62.68%相比，差距進一步拉大。2010年片區(qū)內城鄉(xiāng)居民收入比為3.04:1，城鄉(xiāng)差距明顯。四省市片區(qū)之間、片區(qū)內各縣之間的發(fā)展差距也不同程度存在。

發(fā)展優(yōu)勢

·氣候溫暖濕潤，地形復雜多樣，適合多種生物生長和農業(yè)多種經(jīng)營。武陵山片區(qū)屬亞熱帶向暖溫帶過渡類型氣候，氣候溫暖濕潤，水熱同季，適合多種生物生長，是我國生物多樣性最豐富的地區(qū)之一。從地形上看，屬于我國第二級和第三級地勢過渡地帶，有高中山、低山、丘陵、平壩（盆地、平原）、峽谷，適合農林牧副漁多種經(jīng)營。

·水能資源豐富，開發(fā)條件好。境內有烏江、清江、澧水、沅江、資水等河流，水能蘊藏量大，同時該片區(qū)距離我國用電大戶——華中地區(qū)近，水能開發(fā)的區(qū)位條件好。

·旅游資源豐富多樣，組合好、品味高。區(qū)內有舉世聞名的長江三峽和張家界等自然景觀，還有以土家族、苗族、侗族、仡佬族等為代表的獨具特色的多民族地域性文化，民俗風情濃郁，民間工藝和非物質文化遺產十分豐富。同時，旅游資源的地域組合好，開發(fā)潛力大。·后發(fā)優(yōu)勢。區(qū)內因交通相對不便、工業(yè)基礎薄弱，所以自然環(huán)境和人文環(huán)境（如民風民俗等）的原生態(tài)保護較好，空氣質量優(yōu)越，是生產優(yōu)質（無公害）果蔬、茶葉、藥材以及休閑度假養(yǎng)生的理想之地。

當前扶貧資金使用存在的問題

·扶貧資金瞄準機制錯位導致扶貧目標發(fā)生偏離

扶貧開發(fā)追求規(guī)模化和示范效應，資金過于集中向能人、強人傾斜，勢必使社會公共性成長的空間被壓制，損害扶貧資金使用的公平性和扶貧項目實施的效率?！し鲐氋Y金投向的局限性加大扶貧資金的目標偏離 我國無論是既往的扶貧計劃，還是新的扶貧規(guī)劃，以及與之相配套的區(qū)域性、縣域層面的細分規(guī)劃，均是以產業(yè)布局和基礎設施建設為主要內容，“項目”分布、整合是其主要特點。但這些項目如何落地，需要什么樣的體制、機制實施操作，項目實施前后對當?shù)氐纳鐣⒔?jīng)濟影響評估怎樣內在于項目實施的具體環(huán)節(jié)等“軟配套”問題，都一直缺位或空白。由此，扶貧資金的投向也主要偏重“硬”投入，而不太注重落地機制與當?shù)啬繕巳巳汉蜕鐣摹败洝睂印?/p>

·扶貧資金配置方式不合理帶來權力尋租的空間

在時間緊、任務重、規(guī)模大的壓力下，地方政府摸索出產業(yè)扶貧項目快速落地的實施方法。在這一套程序及操作中，看不到社會主體性的呈現(xiàn)，也沒有來自扶貧目標人群的訴求，表現(xiàn)出來的是地方政府使扶貧項目迅速落地的“越俎代庖”。地方政府在產業(yè)扶貧中既是項目資源配置者，又是項目的參與者，還是項目成果的評估、監(jiān)督者，主導著市場和社會資源要素配置和新結構的形成，這將會損害扶貧目標的正義性，進而將原就較為脆弱的社會公共性進一步區(qū)隔，可能為權錢合謀預留出制度空間。如縣和鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）黨政干部領辦產業(yè)扶貧項目的做法就值得商榷。

1．片區(qū)發(fā)展環(huán)境脆弱導致扶貧開發(fā)難度進一步加大

一是發(fā)展環(huán)境的脆弱性導致扶貧難度不斷加大。目前片區(qū)剩余貧困人口主要分布于生產生活條件更加嚴峻地區(qū)，區(qū)位條件不利，人均資源不足，勞動力素質偏低，收入來源單一。這些客觀條件決定了扶貧難度加大且極易返貧。

二是經(jīng)濟發(fā)展滯后性導致脫貧又返貧現(xiàn)象增加。武陵山片區(qū)基礎設施、人力資本和金融資本的占有量與增長率歷來落后于其他民族地區(qū)，形成 “經(jīng)濟發(fā)展滯后慣性”，是連片特困地區(qū)中經(jīng)濟最為落后區(qū)域之一。片區(qū)居民暫時脫貧而下一年返貧是當?shù)氐囊环N普遍現(xiàn)象，且返貧周期短、次數(shù)多

2．區(qū)位 “發(fā)展塌陷” 導致扶貧開發(fā)力度被削弱

片區(qū)各縣(市、區(qū))由于遠離中心城市，距本省和周邊省會城市一般在500－600 公里間，處于武漢、長沙、貴陽、重慶四大城市的 “三無”(無鐵路、無航空、無高速公路)。狀況區(qū)位條件的嚴峻性嚴重制約了該地區(qū)與外界，特別是與經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)間的人員往來。物資交流和信息溝通，無形中增加了資源配置成本，對武陵山片區(qū)發(fā)展起到了天然屏障作用。這就導致片區(qū)成為政府關注、調控的盲點，與發(fā)達地區(qū)的發(fā)展差距不斷擴大。由于被政策邊緣化，出現(xiàn)了區(qū)位“發(fā)展塌陷”。

3．扶貧開發(fā)體制、機制不健全導致扶貧效率不高 一是國家扶貧開發(fā)資金投入不足。武陵山片區(qū)群體貧困均位于土地條件差，開發(fā)難度大的山區(qū)，開展同樣的項目，例如基礎設施建設投資項目，投入山區(qū)的項目資金數(shù)量要遠遠高出平原地帶數(shù)倍。再加之這里需要扶貧開發(fā)資助的范圍較大，目前國家給予的現(xiàn)行扶貧資金遠不能滿足實際需求。

二是地方財力有限使得配套扶貧資金難以到位。國家現(xiàn)行財稅體制導致縣、鄉(xiāng)一級財政非常困難，難以安排配套資金用于扶貧開發(fā)，也導致對現(xiàn)行扶貧開發(fā)目標的實現(xiàn)大打折扣。三是管理體制不健全。在武陵山片區(qū)各地方政府中，由于各職能部門缺乏有效扶貧整合機 制，相關主管部門職責分工缺位、越位、錯位等現(xiàn)象交織存在，加之現(xiàn)行部門分割的管理體制，致使扶貧工作重點難以突出，扶貧效率事半功倍。此外，扶貧資金在具體使用過程中也出現(xiàn)了資金使用效率不高等問題。

4．行政壁壘導致統(tǒng)一的扶貧政策整合難度較大

長期以來，武陵山片區(qū)各省及地方政府依據(jù)行政區(qū)劃，各自規(guī)劃各自轄域內的生產力布局，缺乏區(qū)域間的有效協(xié)調，直接導致扶貧開發(fā)難以形成統(tǒng)一步調。盡管 2009 年成立了國家戰(zhàn)略層面的武陵山經(jīng)濟協(xié)作區(qū)，用以協(xié)調渝鄂湘黔四省市毗鄰地區(qū)發(fā)展。但由于各地經(jīng)濟發(fā)展實力相差不大，存在“強者難以服眾”與“弱者不甘從屬”心理，加之武漢城市圈、長株潭城市群、成渝經(jīng)濟區(qū)等各大經(jīng)濟圈的極化作用，武陵山片區(qū)區(qū)域發(fā)展整合難度較大。各自為政

難以連片開發(fā)區(qū)域合作的目的

5．特色資源開發(fā)利用不足致使產業(yè)扶貧效果不佳

武陵山片區(qū)礦產資源、生物資源、旅游資源等十分豐富，具有發(fā)展特色產業(yè)和特色旅游業(yè)資 源優(yōu)勢。但由于地理上的“飛地性”，一直以來都將資源和資金投于傳統(tǒng)農業(yè)內部，造成武陵山片區(qū)處在比較封閉的自給自足自然經(jīng)濟狀態(tài)。一些地方政府甚至不按市場規(guī)律引導發(fā)展，強調自上而下行政手段推動，結果無法真正用經(jīng)濟效益把農民發(fā)展產業(yè)的積極性調動起來。如，金銀花是重慶秀山縣特色資源，全縣有 65% 村民種植金銀花，種植規(guī)模占全國 1 /5 在取得顯著經(jīng)濟成效后，重慶武陵山片區(qū)其他區(qū)縣也開始大面積種植，由于忽視了市場容量的大小，結果導致供過于求，造成個別種植大戶因價格下跌收入損失重大。

我個人覺得首先介紹我國整體的反貧困大勢

具體說一下之前的反貧困手段

論證其優(yōu)缺點

針對缺點引入連片開發(fā)的概念

論述為什么連片開發(fā)可以解決上述問題

接下來講解我國幾個重點反貧困片區(qū)現(xiàn)狀

以武陵山區(qū)為例：

從前武陵山的反貧困方式

成就和后果

連片開發(fā)之后的武陵山得到了怎樣的發(fā)展

同樣出現(xiàn)了什么問題需要反思和進步?

第五篇：我國醫(yī)藥產業(yè)中新藥研發(fā)策略研究

我國醫(yī)藥產業(yè)中新藥研發(fā)策略研究

醫(yī)藥產業(yè)是國際公認的最有發(fā)展前景的高技術、高投入、高效益、國際化的競爭型“朝陽產業(yè)”。我國的醫(yī)藥行業(yè)面臨著非常好的發(fā)展前景，對于這樣一個高技術產業(yè)而言，新藥的研發(fā)能力很大程度上決定了這個產業(yè)的核心竟爭力，決定了這個產業(yè)的發(fā)展規(guī)模、盈利能力乃至產業(yè)的生存與否。藥物研發(fā)與各種宏觀、微觀的環(huán)境因素聯(lián)系緊密，、又受到國家政策的影響、制約于技術和資源的投入，可以說是一個國家創(chuàng)新能力的綜合體現(xiàn)。隨著我國加入WTO，我國的新藥研發(fā)正面臨其他國家和國際大型醫(yī)藥企業(yè)的嚴峻挑戰(zhàn)。我國自主研發(fā)的能力還很弱，面臨著從低水平模仿到自主創(chuàng)新的突破。這些問題需要政府、研究機構、企業(yè)和社會各方力量共同來解決。

關鍵詞：藥學論文

根據(jù)藥物研發(fā)的產業(yè)特點以及全球研發(fā)的趨勢，再結合我國制藥企業(yè)的具體情況，從創(chuàng)新藥物研發(fā)角度而言，特提出以下戰(zhàn)略：

（1）創(chuàng)新藥物研發(fā)的戰(zhàn)略是建立在，無論是對突破性新藥、部分創(chuàng)新藥物還是藥物應用創(chuàng)新，都必須是握有專利，掌握知識產權的新藥研發(fā)，這是提升我國藥物研發(fā)能力的目標和愿景。

（2）一些具有相對優(yōu)勢的制藥企業(yè)，如生物制藥公司、中藥企業(yè)，應專心致志，采納“突破性新藥研發(fā)戰(zhàn)略”，開展新型中藥制劑以及新生物制品的研發(fā)，一定要注意與國際規(guī)則接軌，爭取在國際市場占據(jù)重要的位置。

（3）對于我國大多數(shù)制藥企業(yè)應以“二次開發(fā)”策略為主，從控制風險，投入產出的角度考慮是否進行突破性藥物的研發(fā)，這與我國的國情及市場是相符合的。但最為重要的是，企業(yè)要不斷提高產品質量、開發(fā)新劑型，要研究和用國際標準尤其是美國FDA的規(guī)范要求企業(yè)，這對進軍國際市場至關重要；對于我國少量的大型企業(yè)，可以考慮"ME-TOO”藥物的研發(fā)，有條件的適時進行突破性新藥的研發(fā)，這對于提高制藥企業(yè)的國際競爭力與知名度大有好處。

（4）根據(jù)企業(yè)自身的優(yōu)勢和劣勢，以及所處的環(huán)境，再確定研發(fā)戰(zhàn)略，即研發(fā)藥物種類后，有選擇的應用自主研發(fā)或者與合同研發(fā)機構(CRO)合作共同開發(fā)新產品。對于自身技術或資金的不足，可以利用風險投資或者建立跨國研發(fā)機構。